Higher Population Coverage with Typhoid Conjugate Vaccine is Needed to Induce Herd Protection: Evidence from a Cluster-Randomized Trial in Urban Bangladesh

Sintesi Tecnica: È necessaria una maggiore copertura della popolazione con il vaccino coniugato contro il tifo per indurre la protezione di gregge

Definizione del problema
La febbre tifoide, causata da Salmonella enterica sierotipo Typhi, rimane un onere significativo per la salute pubblica nei paesi a basso e medio reddito. Sebbene l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) raccomandi i vaccini coniugati contro il tifo (TCV), specificamente il Vi-tetano toxoid (Vi-TT), per i bambini dai 6 mesi ai <16 anni, l'entità della protezione indiretta (di gregge) rimane una questione critica. Un precedente studio randomizzato controllato (RCT) a cluster in Dhacca, Bangladesh, ha dimostrato che il Vi-TT conferisce l'85% di protezione diretta ai vaccinati ma non è riuscito a mostrare una significativa protezione di gregge per gli individui non vaccinati. Questa assenza di effetti di gregge è stata sorprendente, specialmente se confrontata con precedenti studi sul vaccino Vi-polisaccaride (Vi-PS), meno protettivo, somministrato a Kolkata, che mostrava una significativa protezione di gregge quando somministrato sia ai bambini che agli adulti. Gli autori hanno ipotizzato che la mancanza di protezione di gregge nel trial in Bangladesh potesse essere dovuta a una copertura vaccinale insufficiente dell'intera popolazione, poiché il trial limitava la vaccinazione ai bambini, lasciando gli adulti non vaccinati e potenzialmente utilizzandoli come serbatoi per la trasmissione.

Metodologia
Questo studio è una rianalisi post-hoc dei dati di un RCT con osservatori e partecipanti in cieco condotto a Mirpur, Dhacca, coinvolgente 150 cluster.

• Disegno dello studio: L'originale trial ha randomizzato i cluster per ricevere una singola dose di Vi-TT o un vaccino contro l'encefalite giapponese (JE) (controllo). La popolazione target per la vaccinazione era composta da bambini dai 9 mesi ai <16 anni.
• Sorveglianza: La sorveglianza passiva per la febbre tifoide è stata condotta per un periodo di 23 mesi su tutta la popolazione (tutte le età) nelle strutture di trattamento designate. I casi sono stati confermati tramite emocoltura.
• Approccio analitico: Gli autori hanno stratificato i 150 cluster in quattro quartili basati su livelli crescenti di copertura vaccinale. Sono state calcolate due metriche di copertura distinte per ogni cluster:
  1. Copertura dell'intera popolazione: La proporzione di tutti i residenti (tutte le età) che sono stati vaccinati.
  2. Copertura <16 anni: La proporzione di bambini tra i 9 mesi e i <16 anni che sono stati vaccinati.
• Modelli statistici: Utilizzando modelli di rischio proporzionale di Cox con varianza robusta (tenendo conto della randomizzazione dei cluster), gli autori hanno stimato i Rapporti di Rischio (HR) per calcolare la protezione indiretta, totale e complessiva. Le analisi sono state stratificate per le due metriche di copertura e per gruppi di età (<16 anni e ≥16 anni). Le covariate includevano il distretto geografico, la distanza dalle cliniche e fattori demografici e igienici di base.

Contributi chiave

• Rivalutazione della protezione di gregge: Lo studio fornisce prove che la protezione di gregge dal Vi-TT non è assente, ma è contingente al livello di copertura vaccinale dell'intera popolazione, piuttosto che solo della popolazione pediatrica target.
• Dinamiche di trasmissione stratificate per età: L'analisi rivela che la protezione indiretta è osservata principalmente negli adulti (≥16 anni) nei cluster con maggiore copertura della popolazione totale, mentre non è stata trovata alcuna protezione indiretta significativa nei bambini (<16 anni), anche nei cluster con la maggiore copertura pediatrica.
• Implicazioni politiche per i TCV: I risultati mettono in discussione l'attuale raccomandazione dell'OMS di vaccinare solo i bambini, suggerendo che il raggiungimento dell'immunità di gregge possa richiedere strategie di targeting più ampie che includano anche gli adulti.

Risultati

• Livelli di copertura: La copertura vaccinale media in tutti i cluster era del 69% tra i bambini target (<16 anni), ma solo del 20% nella popolazione totale.
• Protezione indiretta per metrica di copertura:
  • Copertura dell'intera popolazione: Una significativa protezione indiretta (47%; 95% CI: 3%, 71%) è stata osservata solo nel quartile più alto di copertura dell'intera popolazione (21,5%–26,0%). Nessuna protezione indiretta significativa è stata trovata nei quartili inferiori.
  • Copertura <16 anni: Nessuna protezione indiretta significativa è stata osservata in alcun quartile di copertura specifica per l'età infantile, inclusi il quartile più alto (72,1%–78,9%), dove la protezione indiretta è stata stimata al -8% (95% CI: -108%, 44%).
• Protezione specifica per età:
  • Adulti (≥16 anni): La protezione indiretta è aumentata con una maggiore copertura dell'intera popolazione, raggiungendo il 58% (95% CI: 18%, 78%) nel quartile più alto.
  • Bambini (<16 anni): Non è stata trovata alcuna evidenza di protezione indiretta nei bambini attraverso qualsiasi quartile di copertura.
• Protezione complessiva: La protezione complessiva per l'intera popolazione è aumentata con una maggiore copertura dell'intera popolazione, raggiungendo il 66% (95% CI: 45%, 78%) nel quartile più alto.

Significatività e affermazioni
L'articolo conclude che il fallimento nell'osservare la protezione di gregge nell'analisi originale era probabilmente dovuto alla bassa copertura della popolazione totale, poiché la strategia di vaccinazione escludeva gli adulti. Gli autori affermano che:

1. Soglia per gli effetti di gregge: La protezione di gregge dai TCV è evidente solo quando la copertura vaccinale dell'intera popolazione raggiunge una specifica soglia (osservata qui a >21,5%), anche se la copertura tra i bambini è elevata.
2. Ruolo degli adulti: Gli adulti possono essere una fonte primaria di trasmissione del tifo in questo contesto, potenzialmente a causa dei ruoli nella preparazione del cibo o dell'escrezione fecale cronica, rendendo necessaria la loro inclusione nelle campagne di vaccinazione per interrompere la trasmissione.
3. Revisione delle politiche: Per ottenere riduzioni sostanziali dell'intero carico di tifo e massimizzare l'impatto sulla salute pubblica, le strategie di vaccinazione potrebbero dover evolvere dal targeting dei soli bambini all'inclusione degli adulti. Tuttavia, gli autori sottolineano che si tratta di un'ipotesi che richiede ulteriore validazione in studi futuri prima che le raccomandazioni dell'OMS vengano riviste.
4. Limitazioni: Gli autori riconoscono che lo studio è un'analisi post-hoc condotta in un contesto di slum urbano ad alta trasmissione, e che i risultati potrebbero non essere generalizzabili a contesti a bassa incidenza. Gli effetti della vaccinazione simultanea di sia bambini che adulti devono ancora essere dimostrati in un trial prospettico.