Higher Population Coverage with Typhoid Conjugate Vaccine is Needed to Induce Herd Protection: Evidence from a Cluster-Randomized Trial in Urban Bangladesh

Resumen Técnico: Se requiere una mayor cobertura de la población con la vacuna de conjugado para la fiebre tifoidea para inducir la protección de rebaño

Planteamiento del problema
La fiebre tifoidea, causada por Salmonella enterica serotipo Typhi, sigue siendo una carga de salud pública significativa en los países de ingresos bajos y medios. Si bien la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda las vacunas de conjugado contra la tifoidea (TCV), específicamente la Vi-toxoide tetánico (Vi-TT), para niños de 6 meses a <16 años, el alcance de la protección indirecta (de rebaño) sigue siendo una cuestión crítica. Un ensayo clínico aleatorizado por conglomerados (EAC) previo en Dhaka, Bangladesh, demostró que la Vi-TT confería un 85% de protección directa a los vacunados, pero no logró mostrar una protección de rebaño significativa para los no vacunados. Esta ausencia de efectos de rebaño fue sorprendente, particularmente al contrastarla con ensayos anteriores de la vacuna de polisacáridos Vi (Vi-PS), que es menos protectora, en Kolkata, los cuales mostraron una protección de rebaño significativa cuando se administraron tanto a niños como a adultos. Los autores plantearon la hipótesis de que la falta de protección de rebaño en el ensayo de Bangladesh podría deberse a una cobertura de vacunación insuficiente de la población completa, ya que el ensayo restringió la vacunación a los niños, dejando a los adultos sin vacunar y convirtiéndolos potencialmente en reservorios de transmisión.

Metodología
Este estudio es un reanálisis post-hoc de los datos de un EAC con participantes y observadores ciegos realizado en Mirpur, Dhaka, que involucró 150 conglomerados.

• Diseño del estudio: El ensayo original aleatorizó los conglomerados para recibir una dosis única de Vi-TT o una vacuna contra la encefalitis japonesa (JE, el control). La población objetivo para la vacunación fueron niños de 9 meses a <16 años.
• Vigilancia: Se realizó una vigilancia pasiva de la fiebre tifoidea durante un periodo de 23 meses en toda la población (todas las edades) en las instalaciones de tratamiento designadas. Los casos se confirmaron mediante cultivo de sangre.
• Enfoque analítico: Los autores estratificaron los 150 conglomerados en cuatro cuartiles basados en niveles ascendentes de cobertura de vacunación. Se calcularon dos métricas de cobertura distintas para cada conglomerado:
  1. Cobertura de la población entera: La proporción de todos los residentes (todas las edades) que fueron vacunados.
  2. Cobertura de <16 años: La proporción de niños de 9 meses a <16 años que fueron vacunados.
• Modelos estadísticos: Utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox con varianza robusta (teniendo en cuenta la aleatorización por conglomerados), los autores estimaron las Razones de Riesgo (RR) para calcular la protección indirecta, total y global. Los análisis se estratificaron por las dos métricas de cobertura y por grupos de edad (<16 años y ≥16 años). Las covariables incluyeron el distrito geográfico, la distancia a las clínicas y factores demográficos y de higiene basales.

Contribuciones clave

• Reevaluación de la protección de rebaño: El estudio proporciona evidencia de que la protección de rebaño de la Vi-TT no está ausente, sino que depende del nivel de cobertura de vacunación de la población entera, en lugar de solo la población pediátrica objetivo.
• Dinámicas de transmisión estratificadas por edad: El análisis revela que la protección indirecta se observa principalmente en adultos (≥16 años) en conglomerados con una mayor cobertura de la población total, mientras que no se encontró una protección indirecta significativa en niños (<16 años), incluso en los conglomerados con la mayor cobertura pediátrica.
• Implicaciones de política: Los hallazgos desafían la recomendación actual de la OMS de vacunar únicamente a los niños, sugiriendo que lograr la inmunidad de rebaño puede requerir estrategias de focalización de edades más amplias que incluyan a los adultos.

Resultados

• Niveles de cobertura: La cobertura media de la vacuna en todos los conglomerados fue del 69% entre los niños objetivo (<16 años), pero solo del 20% en la población total.
• Protección indirecta por métrica de cobertura:
  • Cobertura de la población entera: Se observó una protección indirecta significativa (47%; IC del 95%: 3%, 71%) solo en el cuartil más alto de cobertura de la población entera (21.5%–26.0%). No se encontró protección indirecta significativa en los cuartiles inferiores.
  • Cobertura de <16 años: No se observó protección indirecta significativa en ningún cuartil de la cobertura específica para niños, incluyendo el cuartil más alto (72.1%–78.9%), donde la protección indirecta se estimó en -8% (IC del 95%: -108%, 44%).
• Protección específica por edad:
  • Adultos (≥16 años): La protección indirecta aumentó con una mayor cobertura de la población entera, alcanzando un 58% (IC del 95%: 18%, 78%) en el cuartil más alto.
  • Niños (<16 años): No se encontró evidencia de protección indirecta en los niños en ningún cuartil de cobertura.
• Protección global: La protección global para toda la población aumentó con una mayor cobertura de la población entera, alcanzando un 66% (IC del 95%: 45%, 78%) en el cuartil más alto.

Significancia y afirmaciones
El artículo concluye que el fracaso en la observación de la protección de rebaño en el análisis original probablemente se debió a la baja cobertura de la población total, ya que la estrategia de vacunación excluyó a los adultos. Los autores afirman que:

1. Umbral para los efectos de rebaño: La protección de rebaño de las TCV es evidente solo cuando la cobertura de la vacuna de la población entera alcanza un umbral específico (observado aquí en >21.5%), incluso si la cobertura entre los niños es alta.
2. Papel de los adultos: Los adultos pueden ser una fuente primaria de transmisión de la tifoidea en este entorno, debido potencialmente a sus roles en la preparación de alimentos o a la excreción fecal crónica, lo que requiere su inclusión en las campañas de vacunación para interrumpir la transmisión.
3. Revisión de políticas: Para lograr reducciones sustanciales en la carga total de la tifoidea y maximizar el impacto en la salud pública, las estrategias de vacunación pueden necesitar evolucionar de la focalización exclusiva en niños hacia la inclusión de adultos. Sin embargo, los autores señalan que esto es una hipótesis que requiere mayor validación en estudios futuros antes de que se revisen las recomendaciones de la OMS.
4. Limitaciones: Los autores reconocen que este estudio es un análisis post-hoc realizado en un entorno de suburbio urbano de alta transmisión, y que los hallazgos pueden no generalizarse a entornos de menor incidencia. Los efectos de vacunar simultáneamente tanto a niños como a adultos aún deben ser demostrados en un ensayo prospectivo.