Higher Population Coverage with Typhoid Conjugate Vaccine is Needed to Induce Herd Protection: Evidence from a Cluster-Randomized Trial in Urban Bangladesh

기술 요약: 집단 면역 유도를 위해 더 높은 인구 범위의 접종률이 필요함

문제 제기
Salmonella enterica serotype Typhi에 의해 발생하는 장티푸스는 저소득 및 중소득 국가에서 여전히 중요한 공중 보건 부담으로 남아 있다. 세계보건기구(WHO)는 6개월 이상 16세 미만 아동을 대상으로 장티푸스 결합 백신(TCV), 특히 Vi-파상풍 독소(Vi-TT)를 권고하고 있으나, 간접(집단) 보호 효과의 범위는 여전히 중요한 질문으로 남아 있다. 방글라데시 다카에서 실시된 이전의 군집 무작위 대조 시험(CRT)에서는 Vi-TT가 백신 접종자에게 85%의 직접 보호 효과를 제공했으나, 비접종자에 대한 유의미한 집단 보호 효과를 보여주는 데는 실패했다. 이러한 집단 효과의 부재는 de 관한 초기 연구와 대조했을 때 매우 놀라운 결과였다. 상대적으로 보호 효과가 낮은 Vi-다당류(Vi-PS) 백신을 사용한 콜카타의 사례에서는 아동과 성인 모두에게 접종했을 때 유의미한 집단 보호 효과가 나타났기 때문이다. 저자들은 방글라데시 시험에서 집단 보호 효과가 나타나지 않은 이유가 전체 인구에 대한 백신 접종률이 불충분했기 때문이라고 가설을 세웠다. 해당 시험은 아동에게만 접종을 제한함으로써 성인을 미접종 상태로 남겨두었고, 이들이 전파의 저장소 역할을 했을 가능성이 있다는 것이다.

방법론
본 연구는 다카 미르푸르(Mirpur)에서 실시된 150개 군집 대상의 참여자 및 관찰자 눈가림 군집 무작위 대조 시험(CRT) 데이터를 활용한 사후 재분석이다.

• 연구 설계: 원래의 시험은 군집을 단일 용량의 Vi-TT 접종군과 일본 뇌염(JE) 백신 접종군(대조군)으로 무작위 배정하였다. 백신 접종 대상 인구는 9개월 이상 16세 미만 아동이었다.
• 감시: 23개월 동안 지정된 치료 시설을 통해 전체 인구(모든 연령)를 대상으로 장티푸스에 대한 수동 감시가 수행되었다. 사례는 혈액 배양을 통해 확진되었다.
• 분석 방법: 저자들은 150개 군집을 접종률의 오름차순에 따라 4개의 사분위수로 나누었다. 두 가지 서로 다른 접종률 지표가 각 군집별로 계산되었다:
  1. 전체 인구 접종률: 모든 연령의 거주자 중 백신을 접종한 비율.
  2. 16세 미만 접종률: 9개월 이상 16세 미만 아동 중 백신을 접종한 비율.
• 통계 모델: 군집 무작위 배정을 고려하여 강건한 분산(robust variance)을 적용한 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 위험비(HR)를 통해 간접, 총, 그리고 전체 보호 효과를 추정하였다. 분석은 두 가지 접종률 지표와 연령층(16세 미만 및 16세 이상)에 따라 층화되었다. 공변량으로는 지리적 구역, 클리닉까지의 거리, 기초 인구 통계 및 위생 요인이 포함되었다.

주요 기여

• 집단 보호 효과의 재평가: 본 연구는 Vi-TT의 집단 보호 효과가 부재한 것이 아니라, 특정 대상인 소아 인구뿐만 아니라 전체 인구에 대한 백신 접종률에 달려 있다는 증거를 제공한다.
• 연령별 전파 역학: 분석 결과, 간접 보호는 전체 인구 접종률이 높은 군집의 성인(16세 이상)에게서 주로 관찰되었으나, 소아(16세 미만)에게서는 유의미한 간접 보호가 발견되지 않았다. 이는 소아 접종률이 가장 높은 군집에서도 마찬가지였다.
• TCV에 대한 정책적 시사점: 본 연구의 결과는 아동만을 대상으로 백신을 접종하라는 현재의 WHO 권고에 의문을 제기하며, 집단 면 immunity를 달려 성인을 포함한 더 넓은 연령층을 대상으로 하는 전략이 필요할 수 있음을 시사한다.

결과

• 접종 수준: 대상 아동(16세 미만)의 평균 백신 접종률은 69%였으나, 전체 인구 기준으로는 20%에 불과했다.
• 접종 지표별 간접 보호:
  • 전체 인구 접종률: 전체 인구 접종률이 가장 높은 사분위수(21.5%~26.0%)에서만 유의미한 간접 보호(47%; 95% CI: 3%, 71%)가 관찰되었다. 낮은 사분위수에서는 유의미한 간접 보호가 나타나지 않았다.
  • 16세 미만 접종률: 가장 높은 사분위수(72.1%~78.9%)를 포함하여, 아동 특이적 접종률에 따른 어떤 사분위수에서도 유의미한 간접 보호가 관찰되지 않았다(해당 사분위수에서의 간접 보호는 -8%, 95% CI: -108%, 44%로 추정됨).
• 연령별 간접 보호:
  • 성인 (16세 이상): 전체 인구 접종률이 높아짐에 따라 간접 보호 효과가 증가하여, 가장 높은 사분위수에서 58% (95% CI: 18%, 78%)에 도달했다.
  • 아동 (16세 미만): 어떤 접종 사분위수에서도 아동에게서 간접 보호의 증거가 발견되지 않았다.
• 전체 보호 효과: 전체 인구에 대한 전체 보호 효과는 전체 인구 접종률이 높아짐에 따라 증가하여, 가장 높은 사분위수에서 66% (95% CI: 45%, 78%)에 달했다.

의의 및 주장
본 논문은 원래의 분석에서 집단 보호 효과를 관찰하지 못한 이유가 성인을 제외함으로써 전체 인구의 접종률이 낮았기 때문일 것이라고 결론짓는다. 저자들의 주장은 다음과 같다:

1. 집단 효과의 임계치: TCV의 집단 보호 효과는 아동 접종률이 높더라도 전체 인구의 접종률이 특정 임계치(여기서는 21.5% 초과)에 도달했을 때만 나타난다.
2. 성인의 역할: 성인은 음식 조리 역할이나 만성적인 분변 배출 등으로 인해 이 환경에서 장티푸스 전파의 주요 원천이 될 수 있으며, 따라서 전파를 차단하기 위해서는 백신 접종 캠페인에 이들을 포함시켜야 한다.
3. 정책 수정: 전체 장티푸스 부담을 실질적으로 줄이고 공중 보건 효과를 극대화하기 위해서는, 백신 전략이 아동만을 대상으로 하는 것에서 성인을 포함하는 방향으로 진화해야 할 수도 있다. 다만, 저자들은 이것이 WHO 권고를 수정하기 전 향후 연구를 통해 추가 검증이 필요한 가설임을 명시하였다.
4. 한계점: 저자들은 본 연구가 고전파 발생 도시 빈민가를 대상으로 한 사후 분석이며, 그 결과가 발생률이 낮은 환경으로 일반화되지 않을 수 있음을 인정하였다. 아동과 성인을 동시에 접종하는 효과는 향후 전향적 시험을 통해 입증되어야 한다.