Higher Population Coverage with Typhoid Conjugate Vaccine is Needed to Induce Herd Protection: Evidence from a Cluster-Randomized Trial in Urban Bangladesh

Resumo Técnico: É Necessária uma Maior Cobertura Populacional com a Vacina Conjugada contra a Febre Tifoide para Induzir Proteção de Rebanho

Definição do Problema
A febre tifoide, causada por Salmonella enterica sorotipo Typhi, continua a representar uma carga significativa para a saúde pública em países de baixa e média renda. Embora a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomende vacinas conjugadas contra a febre tifoide (VCT), especificamente a Vi-toxoide tetânico (Vi-TT), para crianças de 6 meses a <16 anos, a extensão da proteção indireta (de rebanho) permanece uma questão crítica. Um ensaio clínico randomizado por agrupamentos (CRT) anterior em Dhaka, Bangladesh, demonstrou que a Vi-TT conferiu 85% de proteção direta aos vacinados, mas não conseguiu demonstrar proteção de rebanho significativa para indivíduos não vacinados. A ausência desses efeitos de rebanho foi surpreendente, especialmente quando contrastada com ensaios anteriores da vacina Vi-polissacarídica (Vi-PS), menos protetora, utilizada em Kolkata, que mostrou proteção de rebanho significativa quando administrada tanto a crianças quanto a adultos. Os autores hipotetizaram que a falta de proteção de rebanho no ensaio de Bangladesh poderia ser devida à cobertura vacinal insuficiente de toda a população, uma vez que o ensaio restringiu a vacinação a crianças, deixando os adultos não vacinados e potencialmente atuando como reservatórios para a transmissão.

Metodologia
Este estudo é uma reanálise post-hoc de dados de um CRT com observadores e participantes cegados em Mirpur, Dhaka, envolvendo 150 agrupamentos (clusters).

• Desenho do Estudo: O ensaio original randomizou os agrupamentos para receber uma dose única de Vi-TT ou uma vacina contra a encefalite japonesa (JE) (controle). A população alvo para a vacinação foi de crianças de 9 meses a <16 anos.
• Vigilância: A vigilância passiva para febre tifoide foi realizada ao longo de um período de 23 meses em toda a população (todas as idades) em instalações de tratamento designadas. Os casos foram confirmados via cultura de sangue.
• Abordagem Analítica: Os autores estratificaram os 150 agrupamentos em quatro quartis baseados em níveis ascendentes de cobertura vacinal. Duas métricas de cobertura distintas foram calculadas para cada agrupamento:
  1. Cobertura de Toda a População: A proporção de todos os residentes (todas as idades) que foram vacinados.
  2. Cobertura <16 Anos: A proporção de crianças de 9 meses a <16 anos que foram vacinadas.
• Modelos Estatísticos: Utilizando modelos de riscos proporcionais de Cox com variância robusta (contabilizando a randomização por agrupamento), os autores estimaram as Razões de Risco (HR) para calcular a proteção indireta, total e global. As análises foram estratificadas pelas duas métricas de cobertura e por grupos etários (<16 anos e ≥16 anos). As covariáveis incluíram setor geográfico, distância das clínicas e fatores demográficos/de higiene de base.

Principais Contribuições

• Reavaliação da Proteção de Rebanho: O estudo fornece evidências de que a proteção de rebanho da Vi-TT não está ausente, mas é contingente ao nível de cobertura vacinal de toda a população, e não apenas da população pediátrica alvo.
• Dinâmica de Transmissão Estratificada por Idade: A análise revela que a proteção indireta é observada primariamente em adultos (≥16 anos) em agrupamentos com maior cobertura populacional total, enquanto nenhuma proteção indireta significativa foi encontrada em crianças (<16 anos), mesmo em agrupamentos com a maior cobertura pediátrica.
• Implicações de Políticas para VCTs: Os achados desafiam a recomendação atual da OMS de vacinar apenas crianças, sugerindo que alcançar a imunidade de rebanho pode exigir estratégias de direcionamento de idade mais amplas que incluam adultos.

Resultados

• Níveis de Cobertura: A cobertura vacinal média entre todos os agrupamentos foi de 69% entre as crianças alvo (<16 anos), mas de apenas 20% na população total.
• Proteção Indireta por Métrica de Cobertura:
  • Cobertura de Toda a População: Proteção indireta significativa (47%; IC 95%: 3%, 71%) foi observada apenas no quartil mais alto de cobertura de toda a população (21,5%–26,0%). Nenhuma proteção indireta significativa foi encontrada nos quartis inferiores.
  • Cobertura <16 Anos: Nenhuma proteção indireta significativa foi observada em qualquer quartil de cobertura específica para crianças, incluindo o quartil mais alto (72,1%–78,9%), onde a proteção indireta foi estimada em -8% (IC 95%: -108%, 44%).
• Proteção Específica por Idade:
  • Adultos (≥16 anos): A proteção indireta aumentou com a maior cobertura da população total, atingindo 58% (IC 95%: 18%, 78%) no quartil mais alto.
  • Crianças (<16 anos): Nenhuma evidência de proteção indireta foi encontrada em crianças em qualquer quartil de cobertura.
• Proteção Global: A proteção global para toda a população aumentou com a maior cobertura da população total, atingindo 66% (IC 95%: 45%, 78%) no quartil mais alto.

Significância e Alegações
O artigo conclui que a falha em observar a proteção de rebanho na análise original provavelmente se deveu à baixa cobertura da população total, visto que a estratégia de vacinação excluiu adultos. Os autores alegam que:

1. Limiar para Efeitos de Rebanho: A proteção de rebanho das VCTs é evidente apenas quando a cobertura vacinal de toda a população atinge um limiar específico (observado aqui em >21,5%), mesmo que a cobertura entre as crianças seja alta.
2. Papel dos Adultos: Os adultos podem ser uma fonte primária de transmissão da febre tifoide neste cenário, possivelmente devido aos papéis de preparação de alimentos ou excreção fecal crônica, necessitando de sua inclusão nas campanhas de vacinação para interromper a transmissão.
3. Revisão de Políticas: Para alcançar reduções substanciais na carga total de febre tifoide e maximizar o impacto na saúde pública, as estratégias de vacinação podem precisar evoluir de focar apenas em crianças para incluir adultos. No entanto, os autores observam que isso é uma hipótese que requer validação adicional em estudos futuros antes que as recomendações da OMS sejam revisadas.
4. Limitações: Os autores reconhecem que este estudo é uma análise post-hoc realizada em um ambiente urbano de alta transmissão (favela/slum), e que os achados podem não se generalizar para cenários de menor incidência. Os efeitos de vacinar tanto crianças quanto adultos simultaneamente ainda precisam ser demonstrados em um ensaio prospectivo.