Higher Population Coverage with Typhoid Conjugate Vaccine is Needed to Induce Herd Protection: Evidence from a Cluster-Randomized Trial in Urban Bangladesh

Technische Samenvatting: Hogere populatiebedekking met het tyfusconjugaatvaccin is nodig om groepsimmuniteit te induceren

Probleemstelling
Tyfus, veroorzaakt door Salmonella enterica serotype Typhi, blijft een aanzienlijke volksgezondheidslast in lage- en middeninkomenslanden. Hoewel de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) tyfusconjugaatvaccins (TCV's) aanbeveelt, specifiek het Vi-tetanus toxoïd (Vi-TT) voor kinderen van 6 maanden tot <16 jaar, blijft de omvang van de indirecte (groeps-)bescherming een cruciale vraag. Een eerdere cluster-gerandomiseerde trial (CRT) in Dhaka, Bangladesh, toonde aan dat Vi-TT 85% directe bescherming bood aan gevaccineerden, maar slaagde er niet in om significante groepsimmuniteit aan te tonen voor ongevaccineerden. De afwezigheid van dit groepseffect was verrassend, vooral in contrast met eerdere studies naar het minder beschermende Vi-polysacharide (Vi-PS) vaccin in Kolkata, die significante groepsimmuniteit lieten zien wanneer het zowel aan kinderen als aan volwassenen werd toegediend. De auteurs hypotheseerden dat het gebrek aan groepsimmuniteit in de Bangladesh-trial mogelijk te wijten was aan een onvoldoende dekkingsgraad van de gehele populatie, aangezien de trial de vaccinatie beperkte tot kinderen, waardoor volwassenen ongevaccineerd bleven en mogelijk fungeerden als reservoirs voor transmissie.

Methodologie
Deze studie is een post-hoc reanalyse van gegevens uit een participant- en observer-geblindeerde CRT in Mirpur, Dhaka, waarbij 150 clusters betrokken waren.

• Studieontwerp: De oorspronkelijke trial randomiseerde clusters om een enkele dosis Vi-TT of een Japans encefalitis (JE) vaccin (controle) te ontvangen. De doelpopulatie voor vaccinatie was kinderen van 9 maanden tot <16 jaar.
• Surveillance: Passieve surveillance voor tyfus werd gedurende een periode van 23 maanden uitgevoerd in de gehele populatie (alle leeftijden) in aangewezen behandelingsfaciliteiten. Casussen werden bevestigd via bloedkweek.
• Analytische benadering: De auteurs verdeelden de 150 clusters in vier kwartielen op basis van oplopende niveaus van vaccinatiebedekking. Er werden twee verschillende dekkingsmetrieken berekend voor elk cluster:
  1. Bedekking van de gehele populatie: De proportie van alle inwoners (alle leeftijden) die gevaccineerd waren.
  2. Bedekking <16 jaar: De proportie kinderen van 9 maanden tot <16 jaar die gevaccineerd waren.
• Statistische modellen: Gebruikmakend van Cox proportional hazard modellen met robuuste variantie (rekening houdend met cluster-randomisatie), schatten de auteurs Hazard Ratio's (HR) om indirecte, totale en algehele bescherming te berekenen. De analyses werden gestratificeerd door de twee dekkingsmetrieken en door leeftijdscategorieën (<16 jaar en ≥16 jaar). Covariaten omvatten geografische wijk, afstand tot klinieken en baseline demografische/hygiënische factoren.

Belangrijkste bijdragen

• Herwaardering van groepsimmuniteit: De studie levert bewijs dat groepsimmuniteit door Vi-TT niet afwezig is, maar afhankelijk is van het niveau van de vaccinatiebedekking van de gehele populatie, in plaats van alleen de doelgestelde pediatrische populatie.
• Leeftijdsspecifieke transmissiedynamiek: De analyse laat zien dat indirecte bescherming voornamelijk wordt waargenomen bij volwassenen (≥16 jaar) in clusters met een hogere algehele populatiebedekking, terwijl er geen significante indirecte bescherming werd gevonden in kinderen (<16 jaar), zelfs niet in clusters met de hoogste pediatrische bedekking.
• Beleidsimplicaties voor TCV's: De bevindingen dagen de huidige WHO-aanbeveling uit om alleen kinderen te vaccineren, wat suggereert dat het bereiken van groepsimmuniteit bredere leeftijdstargetingstrategieën kan vereisen die ook volwassenen omvatten.

Resultaten

• Dekkingsniveaus: De gemiddelde vaccinatiebedekking over alle clusters was 69% onder de doelgestelde kinderen (<16 jaar), maar slechts 20% in de gehele populatie.
• Indirecte bescherming per dekkingsmetriek:
  • Bedekking van de gehele populatie: Significante indirecte bescherming (47%; 95% BI: 3%, 71%) werd alleen waargenomen in het hoogste kwartiel van de gehele populatiebedekking (21,5%–26,0%). Geen significante indirecte bescherming werd gevonden in lagere kwartielen.
  • Bedekking <16 jaar: Geen significante indirecte bescherming werd waargenomen in enig kwartiel van de kindspecifieke bedekking, inclusief het hoogste kwartiel (72,1%–78,9%), waar de indirecte bescherming werd geschat op -8% (95% BI: -108%, 44%).
• Leeftijdsspecifieke indirecte bescherming:
  • Volwassenen (≥16 jaar): Indirecte bescherming nam toe met een hogere algehele populatiebedekking, bereikend tot 58% (95% BI: 18%, 78%) in het hoogste kwartiel.
  • Kinderen (<16 jaar): Geen bewijs van indirecte bescherming werd gevonden in kinderen over enig dekkingskwartiel.
• Algehele bescherming: De algehele bescherming voor de gehele populatie nam toe met een hogere algehele populatiebedekking, bereikend tot 66% (95% BI: 45%, 78%) in het hoogste kwartiel.

Betekenis en claims
Het artikel concludeert dat het falen om groepsimmuniteit te observeren in de oorspronkelijke analyse waarschijnlijk te wijten was aan de lage bedekkingsgraad van de totale populatie, aangezien de vaccinatiestrategie volwassenen uitsloot. De auteurs stellen dat:

1. Drempelwaarde voor groepseffecten: Groepsimmuniteit door TCV's is zichtbaar alleen wanneer de vaccinatiebedekking van de gehele populatie een specifieke drempel bereikt (geobserveerd hier bij >21,5%), zelfs als de bedekking onder kinderen hoog is.
2. Rol van volwassenen: Volwassenen kunnen een primaire bron van tyfusoverdracht zijn in deze setting, mogelijk door hun rol in de voedselbereiding of chronische fecale excretie, wat hun opname in vaccinatiecampagnes noodzakelijk maakt om transmissie te onderbreken.
3. Beleidsherziening: Om substantiële reducties in de totale tyfuslast te bereiken en de publieke gezondheidswinst te maximaliseren, moeten vaccinatiestrategieën mogelijk evolueren van het enkel targeten van kinderen naar het betrekken van volwassenen. De auteurs merken echter op dat dit een hypothese is die verdere validatie vereist in toekomstige studies voordat de WHO-aanbevelingen worden herzien.
4. Beperkingen: De auteurs erkennen dat deze studie een post-hoc analyse is uitgevoerd in een stedelijke sloppenwijk met een hoge transmissie, en dat de bevindingen mogelijk niet generaliseerbaar zijn naar settings met een lagere incidentie. De effecten van het gelijktijdig vaccineren van zowel kinderen als volwassenen moeten nog worden aangetoond in een prospectieve trial.