Effects of Tablet Crushing Methods on Solid-State Properties, Dissolution Behavior, and Dispensability of Acetaminophen Tablets

Sintesi Tecnica: Effetti dei Metodi di Triturazione delle Compresse sulle Proprietà dello Stato Solido, sul Comportamento di Dissoluzione e sulla Dispensabilità di Compresse di Acetaminofene

Problematica
In ambito clinico, i farmacisti triturano frequentemente le compresse per somministrare farmaci a pazienti con disfagia o a pazienti pediatrici che non possono deglutire forme dosate solide. Sebbene questa pratica sia comune, lo stress meccanico applicato durante la triturazione varia significativamente a seconda del metodo utilizzato (ad esempio, mortaio e pestello, trituratore di compresse o mulino a sfere). La letteratura attuale indica che tali pratiche possono alterare la qualità del farmaco, tuttavia rimane poco chiaro l'impatto specifico delle diverse tecniche di triturazione sulle proprietà fisico-chimiche, sulle caratteristiche dello stato solido e sulla dispensabilità della polvere risultante. Questo studio affronta il vuoto di conoscenza relativo a come queste variazioni meccaniche influenzino le prestazioni farmaceutiche dei medicinali triturati.

Metodologia
Lo studio ha utilizzato compresse di acetaminofene (AA) come farmaco modello, selezionato per il suo ampio uso nelle preparazioni tritate e per la sua nota sensibilità alla lavorazione meccanica. Le compresse, composte da AA, lattosio idrato, amido di mais, idrossipropil cellulosa (HPC-SL) e magnesio stearato, sono state sottoposte a tre distinti metodi di triturazione:

1. Mortaio e pestello: macinazione manuale per 10, 30 e 50 giri.
2. Trituratore di compresse: triturazione meccanica a 10.000 rpm per 30 secondi fino a 5 minuti.
3. Mulino oscillante a sfere (OBM): macinazione ad alta energia a 30 Hz per 0,5, 1, 3 e 5 minuti.

Le polveri risultanti sono state valutate attraverso una serie completa di tecniche analitiche:

• Distribuzione della dimensione delle particelle: misurata per determinare i valori D10, D50 e D90.
• Morfologia: osservata tramite microscopia elettronica a scansione (SEM).
• Cristallinità: valutata mediante diffrattometria a raggi X su polveri (PXRD) e calorimetria a scansione differenziale (DSC).
• Interazioni molecolari: analizzate tramite spettroscopia infrarossa a trasformata di Fourier (FT-IR).
• Comportamento di dissoluzione: valutato utilizzando il metodo a pale della JP 18ª edizione in acqua con Tween 80.
• Dispensabilità: misurata in termini di fluodinamicità (indice di Carr, angolo di riposo) e tassi di perdita di peso durante il confezionamento con macchine di dosaggio a forma di V (VSPM) e a disco rotante (RDPM).

Contributi Chiave e Risultati

• Dimensione delle Particelle e Morfologia:

  • Il trituratore di compresse ha prodotto le particelle più fini complessivamente e la distribuzione più uniforme. L'analisi SEM ha rivelato che questo metodo ha causato la scissione dei cristalli lungo piani specifici, risultando in particelle aghiformi o lamellari, pur preservando ampiamente la morfologia cristallina originale.
  • La macinazione con mortaio e pestello ha prodotto inizialmente una distribuzione bimodale, passando a una unimodale dopo 50 giri, con particelle che diventavano più fini ma mantenevano una forma isotropa e arrotondata.
  • L'OBM ha ridotto inizialmente la dimensione delle particelle in modo efficace ma, con tempi di macinazione prolungati (3–5 minuti), ha portato all'aggregazione delle particelle, causando un aumento del diametro medio delle particelle.

• Proprietà dello Stato Solido (Cristallinità e Stato Molecolare):

  • Tutti i metodi di triturazione hanno ridotto la cristallinità dell'AA, come evidenziato dalla diminuzione delle intensità dei picchi PXRD.
  • L'OBM ha indotto le alterazioni dello stato solido più significative, mostrando la maggiore riduzione della cristallinità, un parziale disordine reticolare e la comparsa di nuovi picchi di diffrazione.
  • L analisi FT-IR ha indicato che il processo OBM ha causato lievi spostamenti nelle vibrazioni di stretching del carbonile, suggerendo potenziali cambiamenti nelle interazioni intermolecolari (legame a idrogeno) tra l'AA e gli eccipienti. Al contrario, i metodi con mortaio e pestello e il trituratore di compresse non hanno mostrato spostamenti significativi dei picchi, implicando variazioni minime nelle interazioni chimiche.
  • I risultati DSC per i campioni OBM hanno mostrato la scomparsa dell'endotermia di fusione dell'AA e comportamenti termici complessi negli eccipienti, confermando ulteriormente le estese modifiche dello stato solido.

• Comportamento di Dissoluzione:

  • Contrariamente all'aspettativa che l'apporto di energia più elevato (OBM) avrebbe prodotto la velocità di dissoluzione più rapida, il trituratore di compresse ha prodotto la velocità di dissoluzione più veloce, con quasi il 90% di eluizione entro 30 secondi.
  • Lo studio attribuisce questo risultato alla capacità del trituratore di compresse di generare particelle fini con una grande area superficiale specifica tramite scissione, senza indurre l'aggregazione delle particelle osservata nei campioni OBM.
  • I campioni OBM, nonostante la minore cristallinità, non hanno mostrato la dissoluzione più rapida, probabilmente a causa dell'aggregazione delle particelle e delle alterate interazioni intermolecolari che ostacolano la bagnabilità.

• Dispensabilità e Fluodinamicità:

  • La fluodinamicità è stata generalmente scarsa per tutti i campioni triturati, con i campioni OBM che hanno mostrato l'indice di flusso peggiore (30,5) a causa dell'agglomerazione.
  • I tassi di perdita di peso durante il confezionamento sono variati in base al tipo di macchina. La RDPM ha mostrato una maggiore perdita di peso per i campioni di compresse tritate in durate più lunghe, probabilmente a causa di adesione e problemi di flusso, mentre le prestazioni della VSPM sono state meno sensibili al metodo di triturazione.

Significatività e Rivendicazioni
L'articolo conclude che la selezione di un metodo di triturazione delle compresse è un determinante critico della qualità farmaceutica finale delle preparazioni composte. Lo studio dimosta che la prestazione farmaceutica non è governata esclusivamente dalla riduzione della dimensione delle particelle o dalla perdita di cristallinità. Invece, si tratta di un'interazione complessa di:

1. Cambiamenti morfologici: il meccanismo di frattura (scissione vs collisione) determina la forma e l'area superficiale delle particelle.
2. Aggregazione delle particelle: l'energia meccanica eccessiva (come nell'OBM) può causare l'agglomerazione, annullando i benefici della riduzione dimensionale.
3. Interazioni intermolecolari: la macinazione ad alta energia può alterare l'interfaccia tra il farmaco e gli eccipienti, influenzando potenzialmente la dissoluzione.

Gli autori affermano che, sebbene l'OBM induca i cambiamenti più profondi dello stato solido, il trituratore di compresse offre un equilibrio superiore per la composizione clinica in questo contesto, producendo le particelle più fini e la dissoluzione più rapida con una minore perturbazione del reticolo cristallino e meno problemi di aggregazione. Di conseguenza, la scelta dell'apparecchiatura di triturazione deve essere attentamente considerata per garantire la stabilità, la qualità e l'efficacia clinica delle preparazioni polverulente composte per i pazienti con difficoltà di deglutizione.