Effects of Tablet Crushing Methods on Solid-State Properties, Dissolution Behavior, and Dispensability of Acetaminophen Tablets

技術要約：アセトアミノフェン錠の粉砕方法が固相特性、溶出挙動、および調剤性に及ぼす影響

問題提起
臨床現場において、薬剤師は嚥下障害のある患者や小児患者に対し、固形製剤を服用できない場合の処置として、頻繁に錠剤を粉砕している。このような慣習は一般的であるが、粉砕時に加えられる機械的ストレスは、使用する方法（例：乳鉢と乳棒、錠剤粉砕機、またはボールミル）によって大きく異なる。既存の文献は、こうした行為が薬物の品質を変化させ得ることを示唆しているが、異なる粉砕技術が粉砕された薬剤の物理化学的特性、固相特性、および調剤性にどのような影響を与えるかについては、依然として不明である。本研究は、機械的な差異が医薬品の性能にどのように影響するかという理解における空白を埋めるものである。

方法論
本研究では、アセトアミノフェン（AA）錠をモデル薬として用いた。これは、粉砕調剤での使用が広く、かつ機械的加工に対する感受性が知られているためである。AA、乳糖水和物、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SL）、およびステアリン酸マグネシウムで構成されるこれらの錠剤に対し、以下の3つの異なる粉砕法を適用した：

1. 乳鉢と乳棒： 10回、30回、および50回の手動研磨。
2. 錠剤粉砕機： 10,000 rpmでの30秒から5分間の機械的粉砕。
3. 振動ボールミル（OBM）： 30 Hzでの高エネルギー研磨（0.5、1、3、および5分間）。

得られた粉末は、包括的な一連の分析技術を用いて評価された：

• 粒度分布： D10、D50、およびD90値を決定するために測定。
• 形態学： 走査電子顕微鏡（SEM）による観察。
• 結晶性： 粉末X線回折法（PXRD）および示差走査熱量測定法（DSC）を用いた評価。
• 分子間相互作用： フーリエ変換赤外分光法（FT-IR）による分析。
• 溶出挙動： 水およびTween 80を用いた日本薬局方（JP）第18改正のパドル法による評価。
• 調剤性： 流動性（カー指数、安息角）および、V字型（VSPM）および回転ディスク型（RDPM）の調剤機を用いた包装時の重量減少率の測定。

主な貢献と結果

• 粒子径と形態：

  • 錠剤粉砕機は、全体として最も微細な粒子と最も均一な分布をもたらした。SEM分析により、この手法は特定の面における結晶の劈開（へきかい）を引き起こし、元の結晶形態を概ね維持しつつ、針状または板状の粒子を生じさせることが明らかになった。
  • 乳鉢と乳棒による研磨は、初期には二峰性の分布を示したが、50回の研磨後に単峰性に移行し、粒子は微細化したが等方的な丸みを帯びた形状を保持していた。
  • OBMは、初期には効果的に粒子径を減少させたが、研磨時間の延長（3〜5分）に伴い、粒子の凝集が生じ、平均粒子径が増大した。

• 固相特性（結晶性と分子状態）：

  • すべての粉砕法において、PXRDのピーク強度の低下により、AAの結晶性の低下が認められた。
  • OBMは最も顕著な固相変化を誘発し、結晶性の最大の低下、部分的な格子無秩序、および新しい回折ピークの出現を示した。
  • FT-IR分析によれば、OBM処理はカルボニル伸縮振動のわずかなシフトを引き起こしており、これはAAと賦形剤との間の分子間相互作用（水素結合）の変化を示唆している。対照的に、乳鉢と乳棒および錠剤粉砕機の法では有意なピークシフトは見られず、化学的な相互作用の変化が最小限であることを示唆した。
  • DSCの結果では、OBM試料においてAAの融解エンドサーモグラムの消失と、賦形剤における複雑な熱挙動が示され、広範な固相変化がさらに裏付けられた。

• 溶出挙動：

  • 最も高いエネルギー入力（OBM）が最も速い溶出をもたらすという予想に反し、錠剤粉砕機が最も速い溶出速度を示した（30秒以内に約90%が溶出）。
  • 本研究はこの結果を、錠剤粉砕機が、OBM試料に見られるような粒子の凝集を引き起こすことなく、劈開を通じて大きな比表面積を持つ微細な粒子を生成できる能力によるものと考えている。
  • OBM試料は、結晶性が最も低かったにもかかわらず、最も速い溶出を示さなかった。これは、粒子の凝集および変化した分子間相互作用が濡れ性を妨げているためと考えられる。

• 調剤性と流動性：

  • 流動性はすべての粉砕試料において総じて不良であった。OBM試料は、凝集のため最も低い流動指数（30.5）を示した。
  • 包装時の重量減少率は、機械の種類によって異なった。RDPMは、錠剤粉砕機の試料において、長時間の経過に伴う高い重量減少を示したが、これは付着や流動の問題によるものと考えられる。一方、VSPMの性能は粉砕方法に対して感度が低かった。

意義と主張
本論文は、錠剤の粉砕方法の選択が、最終的な調剤済み医薬品の品質を決定する重要な要因であると結論付けている。本研究は、医薬品の性能が単なる粒子径の減少や結晶性の喪失のみによって支配されるのではないことを示している。むしろ、それは以下の要素の複雑な相互作用によるものである：

1. 形態学的変化： 破壊のメカニズム（劈開か衝突か）が、粒子の形状と表面積を決定する。
2. 粒子凝集： 過剰な機械的エネルギー（OBMなど）は、粒子径減少のメリットを打ち消す凝集を引き起こす。
3. 分子間相互作用： 高エネルギー研磨は、薬物と賦形剤の界面を変化させ、溶出に影響を与える可能性がある。

著者らは、OBMが最も深刻な固相変化を誘発する一方で、錠剤粉砕機は、結晶格子への影響を抑え、凝集の問題も少なく、微細な粒子と最も速い溶出を実現するという点で、この文脈における臨床的な調剤において優れたバランスを提供すると主張している。したがって、嚥下困難な患者に対する調剤済み粉末医薬品の安定性、品質、および臨床的有効性を確保するためには、粉砕装置の選択を慎重に検討する必要がある。