Effects of Tablet Crushing Methods on Solid-State Properties, Dissolution Behavior, and Dispensability of Acetaminophen Tablets

Resumen Técnico: Efectos de los Métodos de Trituración de Tabletas en las Propiedades del Estado Sólido, el Comportamiento de Disolución y la Dispensabilidad de Tabletas de Acetaminofén

Planteamiento del Problema
En entornos clínicos, los farmacéuticos trituran con frecuencia las tabletas para administrar medicamentos a pacientes con disfagia o pacientes pediátricos que no pueden tragar formas farmacéuticas sólidas. Si bien esta práctica es común, el estrés mecánico aplicado durante la trituración varía significamente dependiendo del método utilizado (por ejemplo, mortero y pistilo, triturador de tabletas o molienda de bolas). La literatura actual indica que tales prácticas pueden alterar la calidad del fármaco, pero el impacto específico de las diferentes técnicas de trituración sobre las propiedades fisicoquímicas, las características del estado sólido y la dispensabilidad del polvo resultante sigue sin estar claro. Este estudio aborda la brecha en la comprensión de cómo estas variaciones mecánicas afectan el desempeño farmacéutico de los medicamentos triturados.

Metodología
El estudio utilizó tabletas de acetaminofén (AA) como fármaco modelo, seleccionadas por su uso generalizado en preparaciones trituradas y su conocida sensibilidad al procesamiento mecánico. Las tabletas, compuestas por AA, lactosa hidratada, almidón de maíz, hidroxipropil celulosa (HPC-SL) y estearato de magnesio, fueron sometidas a tres métodos de trituración distintos:

1. Mortero y Pistilo: Molienda manual de 10, 30 y 50 vueltas.
2. Triturador de Tabletas: Trituración mecánica a 10,000 rpm durante 30 segundos a 5 minutos.
3. Molino de Bolas Oscilatorio (OBM): Molienda de alta energía a 30 Hz durante 0.5, 1, 3 y 5 minutos.

Los polvos resultantes fueron evaluados mediante un conjunto integral de técnicas analíticas:

• Distribución del Tamaño de Partícula: Medida para determinar los valores D10, D50 y D90.
• Morfología: Observada mediante Microscopía Electrónica de Barrido (SEM).
• Cristalinidad: Evaluada mediante Difractometría de Rayos X de Polvo (PXRD) y Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC).
• Interacciones Moleculares: Analizadas mediante Espectroscopía de Infrarrojo por Transformada de Fourier (FT-IR).
• Comportamiento de Disolución: Evaluado mediante el método de paletas de la 18ª edición de la JP en agua con Tween 80.
• Dispensabilidad: Medida mediante la fluidez (índice de Carr, ángulo de reposo) y las tasas de pérdida de peso durante el empaque con máquinas de dispensación de tipo disco rotatorio (RDPM) y de tipo V (VSPM).

Contribuciones Clave y Resultados

• Tamaño de Partícula y Morfología:

  • El triturador de tabletas produjo las partículas más finas en general y la distribución más uniforme. El análisis SEM reveló que este método causó la escisión de los cristales a lo largo de planos específicos, resultando en partículas aciculares o laminares, mientras preservaba en gran medida la morfología cristalina original.
  • La molienda con mortero y pistilo resultó en una distribución bimodal inicialmente, pasando a una unimodal tras 50 vueltas, con partículas que se volvieron más finas pero retuvieron una forma isotrópica y redondeada.
  • El OBM redujo inicialmente el tamaño de partícula de manera efectiva pero, con tiempos de molienda prolongados (3–5 minutos), provocó la agregación de partículas, causando un aumento en el diámetro promedio de las partículas.

• Propiedades del Estado Sólido (Cristalinidad y Estado Molecular):

  • Todos los métodos de trituración redujeron la cristalinidad del AA, evidenciado por la disminución de las intensidades de los picos de PXRD.
  • El OBM indujo las alteraciones del estado sólido más significativas, mostrando la mayor reducción de la cristalinidad, un desorden de red parcial y la aparición de nuevos picos de difracción.
  • El análisis FT-IR indicó que el procesamiento por OBM causó ligeros desplazamientos en las vibraciones de estiramiento del carbonilo, lo que sugiere cambios potenciales en las interacciones intermoleculares (enlaces de hidrógeno) entre el AA y los excipientes. En contraste, los métodos de mortero y pistilo y de triturador de tabletas no mostraron desplazamientos de picos significativos, lo que implica cambios mínimos en las interacciones químicas.
  • Los resultados de DSC para las muestras de OBM mostraron la desaparición del endotermo de fusión del AA y comportamientos térmicos complejos en los excipientes, confirmando aún más las extensas alteraciones del estado sólido.

• Comportamiento de Disolución:

  • Contrario a la expectativa de que el mayor aporte de energía (OBM) produciría la disolución más rápida, el triturador de tabletas produjo la tasa de disolución más rápida, con casi un 90% de elución en 30 segundos.
  • El estudio atribuye esto a la capacidad del triturador de tabletas para generar partículas finas con una gran superficie específica mediante la escisión, sin inducir la agregación de partículas vista en las muestras de OBM.
  • Las muestras de OBM, a pesar de tener la menor cristalinidad, no exhibieron la disolución más rápida, probablemente debido a la agregación de partículas y a las interacciones intermoleculares alteradas que dificultan la humectabilidad.

• Dispensabilidad y Fluidez:

  • La fluidez fue generalmente pobre para todas las muestras trituradas, siendo las muestras de OBM las que mostraron el índice de flujo más bajo (30.5) debido a la aglomeración.
  • Las tasas de pérdida de peso durante el empaque variaron según el tipo de máquina. El RDPM mostró una mayor pérdida de peso para las muestras del triturador de tabletas en duraciones más largas, probablemente debido a la adhesión y problemas de flujo, mientras que el rendimiento del VSPM fue menos sensible al método de trituración.

Significancia y Afirmaciones
El artículo concluye que la selección de un método de trituración de tabletas es un determinante crítico de la calidad farmacéutica final de los medicamentos compuestos. El estudio demuestra que el desempeño farmacéutico no está gobernado únicamente por la reducción del tamaño de partícula o la pérdida de cristalinidad. En cambio, es una interacción compleja de:

1. Cambios morfológicos: El mecanismo de fractura (escisión vs. colisión) dicta la forma y la superficie de las partículas.
2. Agregación de partículas: El exceso de energía mecánica (como en el OBM) puede causar aglomeración, anulando los beneficios de la reducción de tamaño.
3. Interacciones intermoleculares: La molienda de alta energía puede alterar la interfaz entre el fármaco y los excipientes, afectando potencialmente la disolución.

Los autores afirman que, si bien el OBM induce los cambios más profundos en el estado sólido, el triturador de tabletas ofrece un equilibrio superior para la preparación clínica en este contexto, produciendo las partículas más finas y la disolución más rápida con menos disrupción de la red cristalina y menos problemas de agregación. Por consiguiente, la elección del equipo de trituración debe considerarse cuidadosamente para asegurar la estabilidad, calidad y eficacia clínica de los medicamentos en polvo compuestos para pacientes con dificultades de deglución.