Effects of Tablet Crushing Methods on Solid-State Properties, Dissolution Behavior, and Dispensability of Acetaminophen Tablets

Resumo Técnico: Efeitos dos Métodos de Trituração de Comprimidos nas Propriedades do Estado Sólido, Comportamento de Dissolução e Dispensabilidade de Comprimidos de Acetaminofeno

Definição do Problema
Em ambientes clínicos, farmacêuticos frequentemente trituram comprimidos para administrar medicamentos a pacientes com disfagia ou pacientes pediátricos que não conseguem deglutir formas farmacêuticas sólidas. Embora essa prática seja comum, o estresse mecânico aplicado durante a trituração varia significamente dependendo do método utilizado (por exemplo, almofariz e pistilo, triturador de comprimidos ou moinho de bolas). A literatura atual indica que tais práticas podem alterar a qualidade do fármaco, contudo, o impacto específico de diferentes técnicas de trituração nas propriedades físico-químicas, características do estado sólido e dispensabilidade do pó resultante permanece incerto. Este estudo aborda a lacuna na compreensão de como essas variações mecânicas afetam o desempenho farmacêutico de medicamentos triturados.

Metodologia
O estudo utilizou comprimidos de acetaminofeno (AA) como um fármaco modelo, selecionado por seu uso generalizado em preparações trituradas e sua conhecida sensibilidade ao processamento mecânico. Os comprimidos, compostos por AA, lactose hidratada, amido de milho, hidroxipropil celulose (HPC-SL) e estearato de magnésio, foram submetidos a três métodos distintos de trituração:

1. Almofariz e Pistilo: Moagem manual por 10, 30 e 50 voltas.
2. Triturador de Comprimidos: Trituração mecânica a 10.000 rpm por 30 segundos a 5 minutos.
3. Moinho de Bolas Oscilatório (OBM): Moagem de alta energia a 30 Hz por 0,5, 1, 3 e 5 minutos.

Os pós resultantes foram avaliados através de um conjunto abrangente de técnicas analíticas:

• Distribuição do Tamanho das Partículas: Medida para determinar os valores de D10, D50 e D90.
• Morfologia: Observada via Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV).
• Cristalinidade: Avaliada via Difratometria de Raios-X de Pó (PXRD) e Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC).
• Interações Moleculares: Analisadas via Espectroscopia de Infravermelho com Transformada de Fourier (FT-IR).
• Comportamento de Dissolução: Avaliado utilizando o método de pás da 18ª edição da JP em água com Tween 80.
• Dispensabilidade: Medida pela fluidez (índice de Carr, ângulo de repouso) e taxas de perda de peso durante o embalamento usando máquinas de dispensação do tipo disco rotativo (RDPM) e em forma de V (VSPM).

Principais Contribções e Resultados

• Tamanho de Partícula e Morfologia:

  • O triturador de comprimidos produziu as partículas mais finas no geral e a distribuição mais uniforme. A análise por MEV revelou que este método causou a clivagem dos cristais ao longo de planos específicos, resultando em partículas em forma de agulha ou placa, enquanto preservou amplamente a morfologia cristalina original.
  • A moagem em almofariz e pistilo resultou em uma distribuição bimodal inicialmente, mudando para unimodal após 50 voltas, com as partículas tornando-se mais finas, mas retendo uma forma isotrópica e arredondada.
  • O OBM reduziu o tamanho das partículas de forma eficaz inicialmente, mas, com o tempo de moagem prolongado (3–5 minutos), levou à agregação de partículas, causando um aumento no diâmetro médio das partículas.

• Propriedades do Estado Sólido (Cristalinidade e Estado Molecular):

  • Todos os métodos de trituração reduziram a cristalinidade do AA, evidenciado pela diminuição das intensidades dos picos de PXRD.
  • O OBM induziu as alterações no estado sólido mais significativas, mostrando a maior redução na cristalinidade, desordem parcial da rede e o aparecimento de novos picos de difração.
  • A análise FT-IR indicou que o processamento por OBM causou pequenos deslocamentos nas vibrações de estiramento de carbonila, sugerindo potenciais mudanças nas interações intermoleculares (ligações de hidrogênio) entre o AA e os excipientes. Em contraste, os métodos de almofariz/pistilo e triturador de comprimidos não mostraram deslocamentos de pico significativos, implicando mudanças mínimas nas interações químicas.
  • Os resultados de DSC para as amostras de OBM mostraram o desaparecimento do endotermo de fusão do AA e comportamentos térmicos complexos nos excipientes, confirmando ainda mais as extensas mudanças no estado sólido.

• Comportamento de Dissolução:

  • Contrariando a expectativa de que o maior aporte de energia (OBM) resultaria na dissolução mais rápida, o triturador de comprimidos produziu a taxa de dissolução mais rápida, com quase 90% de eluição em 30 segundos.
  • O estudo atribui isso à capacidade do triturador de comprimidos de gerar partículas finas com uma grande área superficial específica via clivagem, sem induzir a agregação de partículas observada nas amostras de OBM.
  • As amostras de OBM, apesar de possuírem menor cristalinidade, não exibiram a dissolução mais rápida, provavelmente devido à agregação de partículas e às interações intermoleculares alteradas que dificultam a molhabilidade.

• Dispensabilidade e Fluidez:

  • A fluidez foi geralmente baixa para todas as amostras trituradas, com as amostras de OBM apresentando o pior índice de fluxo (30,5) devido à aglomeração.
  • As taxas de perda de peso durante o embalamento variaram conforme o tipo de máquina. O RDPM mostrou maior perda de peso para amostras de triturador de comprimidos em durações mais longas, provavelmente devido à adesão e problemas de fluxo, enquanto o desempenho do VSPM foi menos sensível ao método de trituração.

Significância e Alegações
O artigo conclui que a seleção de um método de trituração de comprimidos é um determinante crítico da qualidade farmacêutica final das medicações manipuladas. O estudo demonstra que o desempenho farmacêutico não é governado apenas pela redução do tamanho de partícula ou perda de cristalinidade. Em vez disso, trata-se de uma interação complexa de:

1. Mudanças morfológicas: O mecanismo de fratura (clivagem vs. colisão) dita a forma e a área superficial da partícula.
2. Agregação de partículas: O excesso de energia mecânica (como no OBM) pode causar aglomeração, negando os benefícios da redução de tamanho.
3. Interações intermoleculares: A moagem de alta energia pode alterar a interface entre o fármaco e os excipientes, potencialmente afetando a dissolução.

Os autores afirmam que, embora o OBM induza as mudanças mais profundas no estado sólido, o triturador de comprimidos oferece um equilíbrio superior para a manipulação clínica neste contexto, produzindo as partículas mais finas e a dissolução mais rápida com menos interrupção da rede cristalina e menos problemas de agregação. Consequentemente, a escolha do equipamento de trituração deve ser cuidadosamente considerada para garantir a estabilidade, a qualidade e a eficácia clínica das medicações em pó manipuladas para pacientes com dificuldades de deglutição.