G9a blockade uncovers therapeutic vulnerabilities in advanced prostate cancer

Il tumore alla prostata è una malattia che spesso cresce lentamente, ma nei suoi stadi avanzati diventa un avversario formidabile. Il trattamento standard per questi casi avanzati consiste nel interrompere l'apporto di ormoni maschili al corpo, una strategia che di solito funziona bene all'inizio perché le cellule tumorali dipendono da questi ormoni per sopravvivere. Tuttavia, con il passare del tempo, molti tumori imparano a aggirare questo blocco, evolvendosi in una forma della malattia che non risponde più alla terapia ormonale. Questo cambiamento, noto come diventare resistente alla castrazione, rappresenta un ostacolo maggiore sia per i medici che per i pazienti. Per capire come fermare questa evoluzione, gli scienziati stanno guardando più in profondità rispetto ai soli geni. Stanno esaminando l'imballaggio di quei geni. All'interno di ogni cellula, il DNA è avvolto attorno a proteine simili a rocchetti per formare una struttura chiamata cromatina. La compattezza di questo avvolgimento determina se un gene è attivo o silente. Gli enzimi agiscono come le mani che stringono o allentano questo imballaggio e, quando questi enzimi funzionano male, possono bloccare le cellule tumorali in uno stato di crescita incontrollata. Un tale enzima, noto come G9a, è stato trovato in grandi quantità nei tumori prostatici, dove aiuta a mantenere il cancro bloccato in uno stato pericoloso e aggressivo.

Un team di ricercatori dell'Università di Berna e dell'Ospedale Universitario di Berna si è posto l'obiettivo di vedere cosa sarebbe successo se avessero bloccato questo specifico enzima, G9a, nel tumore alla prostata avanzato. Hanno utilizzato un modello sofisticato in cui tumori prostatici umani venivano coltivati all'interno di topi, permettendo loro di osservare il comportamento della malattia come farebbe in un vero paziente. Gli scienziati hanno trattato questi tumori con un farmaco chiamato CM-272, che impedisce a G9a di funzionare. Il loro obiettivo non era solo vedere se i tumori si sarebbero rimpiccioliti, ma capire esattamente come le cellule tumorali cambiassero il proprio comportamento quando questo enzima veniva disattivato. Hanno scoperto che l'effetto del farmaco dipendeva interamente da quanto tempo le cellule tumorali erano esposte ad esso. Questa risposta dipendente dal tempo ha rivelato due modi distinti in cui il trattamento potrebbe essere utilizzato per superare in astuzia la malattia.

Quando i ricercatori hanno trattato i tumori per un breve periodo, solo dieci giorni, il farmaco ha agato come un potente freno. Ha impedito alle cellule tumorali di dividersi e, cosa più importante, le ha rese vulnerabili a un tipo specifico di morte cellulare. Il farmaco ha attivato una via che le cellule tumorali solitamente ignorano, disarmando efficacemente le loro difese contro l'autodistruzione. Nei test di laboratorio, combinando questo trattamento a breve termine con una proteina che uccide naturalmente le cellule tumorali, si è verificato un massiccio aumento della morte cellulare. Ciò suggerisce che, per una breve finestra temporale, il farmaco può trasformare un tumore resistente in uno altamente sensibile all'eliminazione.

Tuttavia, la storia è cambiata quando il trattamento è stato esteso a un periodo più lungo di circa tre settimane. Invece di limitarsi a uccidere le cellule, il farmaco ha fondamentalmente riconfigurato le istruzioni interne del tumore. I ricercatori hanno scoperto che l'enzima G9a normalmente aiuta a nascondere le istruzioni per i geni oncosoppressori, mantenendo attive le istruzioni per i geni che promuovono il cancro. Quando G9a veniva bloccato per un lungo periodo, l'imballaggio del DNA si allentava in modo tale da permettere al tumore di ascoltare di nuovo le "buone" istruzioni. Nello specifico, il tumore ha iniziato a rispondere agli ormoni maschili in un modo diverso. Invece di usare questi ormoni per crescere aggressivamente, le cellule hanno iniziato a usarli per attivare geni che sopprimono il tumore. Questo cambiamento ha reso le cellule tumorali dipendenti dalla stessa terapia ormonale che avevano precedentemente imparato a ignorare.

Questa scoperta è significativa perché suggerisce una nuova strategia per i pazienti il cui cancro è ancora sensibile al trattamento ormonale, ma presenta un alto rischio di diventare resistente. Utilizzando il farmaco che blocca G9a insieme alle normali terapie ormonali, i medici potrebbero essere in grado di mantenere il cancro in uno stato in cui è più facile da controllare. I ricercatori hanno testato questa idea in laboratorio combinando il bloccante di G9a con un comune farmaco per la terapia ormonale chiamato enzalutamide. La combinazione ha funzionato molto meglio di ciascun farmaco preso singolarmente, rimpicciolendo i tumori in modo più efficace. Questa sinergia indica che il bloccante di G9a non si limita ad attaccare direttamente il cancro; esso cambia la natura del cancro, rendendolo più suscettibile ai trattamenti esistenti.

Lo studio ha anche chiarito cosa questo approccio non è. I ricercatori hanno testato il farmaco su un modello di tumore alla prostata che era già diventato resistente alla terapia ormonale, una fase in cui il tumore non dipende più dagli ormoni maschili per crescere. In questi casi, il farmaco non ha avuto alcun effetto sulla crescita tumorale. Questa scoperta è cruciale perché definisce il gruppo specifico di pazienti che ne beneficerebbero: coloro con tumori ad alto rischio e sensibili agli ormoni che non si sono ancora evoluti completamente nella forma resistente. Suggerisce che il miglior uso di questa strategia sia ritardare la progressione verso uno stato resistente piuttosto che curare una malattia che è già diventata pienamente resistente.

Durante gli esperimenti, i ricercatori hanno osservato che il farmaco era sicuro per i topi, non causando danni agli organi sani come il fegato o i reni. I cambiamenti erano specifici delle cellule tumorali, dove l'enzima veniva bloccato e l'imballaggio del DNA veniva alterato. Il team ha anche confermato che il farmaco non stava agendo cambiando la quantità della proteina del recettore dell'ormone stesso, ma cambiando dove quella proteina poteva legarsi al DNA. In breve, il farmaco non ha rimosso il motore del cancro; ha cambiato la mappa che il motore stava seguendo, deviandolo dalla distruzione verso uno stato in cui potesse essere gestito.

Queste scoperte offrono una nuova prospettiva su come combattere il tumore alla prostata avanzato. Invece di vedere la malattia come un nemico statico che deve essere distrutto, la ricerca evidenzia la plasticità delle cellule tumorali e come possano essere riportate verso uno stato più gestibile. Mirando alla macchina epigenetica che controlla l'espressione genica, specificamente l'enzima G9a, potrebbe essere possibile prolungare il tempo in cui i pazienti rimangono responsivi alle terapie standard. Sebbene questo lavoro sia ancora in fase preclinica e non sia ancora stato testato sugli esseri umani, fornisce una chiara tabella di marcia per futuri studi clinici. Indica un futuro in cui combinare i farmaci epigenetici con le terapie ormonali potrebbe ritardare l'insorgenza della resistenza, dando ai pazienti più tempo e migliori esiti nella continua battaglia contro il tumore alla prostata.