G9a blockade uncovers therapeutic vulnerabilities in advanced prostate cancer

Prostaatkanker is een ziekte die vaak langzaam groeit, maar in de gevorderde stadia wordt het een vormidabele tegenstander. De standaardbehandeling voor deze gevorderde gevallen houdt in dat de toevoer van mannelijke hormonen naar het lichaam wordt afgesneden, een strategie die meestal goed werkt in het begin omdat de kankercellen deze hormonen nodig hebben om te overleven. Echter, na verloop van tijd leren veel tumoren deze blokkade te omzeilen, waardoor ze evolueren naar een vorm van de ziekte die niet langer reageert op hormoontherapie. Deze verschuiving, bekend als het resistent worden tegen castratie, is een grote hindernis voor zowel artsen als patiënten. Om te begrijpen hoe men deze evolutie kan stoppen, kijken wetenschappers dieper dan alleen naar de genen zelf. Ze onderzoeken de verpakking van die genen. Binnen elke cel is het DNA gewikkeld rond spoelachtige eiwitten om een structuur genaamd chromatine te vormen. De strakheid van deze wikkeling bepaalt of een gen actief of stil is. Enzymen fungeren als de handen die deze verpakking strakker of losser maken, en wanneer deze enzymen defect raken, kunnen ze kankercellen in een staat van ongecontroleerde groei vergrendelen. Een dergelijk enzym, bekend als G9a, is in hoge mate aangetroffen in prostaatafwijkingen, waar het helpt de kanker in een gevaarlijke, agressieve staat te houden.

Een team onderzoekers aan de Universiteit van Bern en het Universitair Ziekenhuis Bern zette zich in om te zien wat er zou gebeuren als zij dit specifieke enzym, G9a, zouden blokkeren in gevorderde prostaatkanker. Ze gebruikten een geavanceerd model waarbij menselijke prostaatafwijkingen in muizen werden gekweekt, waardoor ze de ziekte konden observeren zoals deze zich in een echte patiënt zou gedragen. De wetenschappers behandelden deze tumoren met een medicijn genaamd CM-272, dat G9a ervan weerhoudt te functioneren. Hun doel was niet alleen om te zien of de tumoren krompen, maar om precies te begrijpen hoe de kankercellen hun gedrag veranderden wanneer dit enzym werd uitgeschakeld. Ze ontdekten dat het effect van het medicijn volledig afhankelijk was van hoe lang de kankercellen eraan werden blootgesteld. Deze tijdsafhankelijke respons onthulde twee verschillende manieren waarop de behandeling kon worden ingezet om de ziekte te slim af te zijn.

Wanneer de onderzoekers de tumoren gedurende een korte periode behandelden, slechts tien dagen, trad het medicijn op als een krachtige rem. Het stopte de kankercellen met delen en, belangrijker nog, het maakte hen kwetsbaar voor een specifiek type celdood. Het medicijn activeerde een route die de kankercellen normaal gesproken negeren, waardoor hun verdediging tegen zelfvernietiging effectief werd ontwapend. In laboratoriumtests resulteerde de combinatie van deze kortstondige behandeling met een eiwit dat van nature kankercellen doodt, in een enorme toename van de celsterfte. Dit suggereert dat het medicijn voor een kort venster een resistente tumor kan veranderen in een tumor die zeer gevoelig is voor eliminatie.

Het verhaal veranderde echter toen de behandeling werd verlengd naar een langere periode van ongeveer drie weken. In plaats van alleen de cellen te doden, herschreef het medicijn fundamenteel de interne instructies van de tumor. De onderzoekers ontdekten dat het enzym G9a normaal gesproken helpt om de instructies voor tumoronderdrukkende genen te verbergen, terwijl het de instructies voor kankerverwekkende genen actief houdt. Wanneer G9a voor een lange tijd werd geblokkeerd, versoepelde de verpakking van het DNA op een manier die de tumor weer in staat stelde de "goede" instructies te horen. Specifiek begon de tumor op een andere manier te reageren op mannelijke hormonen. In plaats van deze hormonen te gebruiken voor agressieve groei, begon de cel ze te gebruiken om genen te activeren die de tumor onderdrukken. Deze verschuiving maakte de kankercellen afhankelijk van de hormoontherapie die ze eerder hadden geleerd te negeren.

Deze ontdekking is significant omdat het suggereert dat er een nieuwe strategie is voor patiënten wiens kanker nog steeds gevoelig is voor hormoonbehandeling, maar een hoog risico loopt om resistent te worden. Door het G9a-blokkerende medicijn te gebruiken naast standaard hormoontherapieën, kunnen artsen de kanker mogelijk in een staat houden die gemakkelijker te controleren is. De onderzoekers testten dit idee in het lab door de G9a-blokker te combineren met een veelvoorkomend hormoontherapiamedicijn genaamd enzalutamide. De combinatie werkte veel beter dan elk van de medicijnen alleen, waardoor de tumoren effectiever krompen. Deze synergie geeft aan dat de G9a-blokker de kanker niet alleen direct aanvalt, maar de aard van de kanker verandert, waardoor deze vatbaarder wordt voor bestaande behandelingen.

De studie verduidelijkte ook wat deze aanpak niet is. De onderzoekers testten het medicijn op een model van prostaatkanker dat al resistent was geworden tegen hormoontherapie, een stadium waarin de tumor niet langer afhankelijk is van mannelijke hormonen om te groeien. In deze gevallen had het medicijn geen effect op de tumorgroei. Deze bevinding is cruciaal omdat het de specifieke groep patiënten definieert die baat zouden hebben bij deze aanpak: diegenen met hoog-risico, hormoongevoelige tumoren die nog niet volledig zijn geëvolueerd naar de resistente vorm. Het suggereert dat de beste toepassing van deze strategie het vertragen van de progressie naar een resistente staat is, in plaats van het genezen van een ziekte die al volledig resistent is geworden.

Gedurende de experimenten observeerden de onderzoekers dat het medicijn veilig was voor de muizen en geen schade veroorzaakte aan gezonde organen zoals de lever of de nieren. De veranderingen waren specifiek voor de tumorcellen, waar het enzym werd geblokkeerd en de DNA-verpakking werd aangepast. Het team bevestigde ook dat het medicijn niet werkte door de hoeveelheid van het hormoonreceptorproteïne zelf te veranderen, maar door te veranderen waar dat proteïne aan het DNA kon binden. Kortom, het medicijn heeft niet de motor van de kanker verwijderd; het heeft de kaart veranderd die de motor volgt, waardoor het wordt weggestuurd van destructie en naar een staat waarin het beheerst kan worden.

Deze bevindingen bieden een nieuw perspectief op de strijd tegen gevorderde prostaatkanker. In plaats van de ziekte te zien als een statische vijand die vernietigd moet worden, benadrukt het onderzoek de plasticiteit van kankercellen en hoe ze terug kunnen worden gestuwd naar een meer beheersbare staat. Door de epigenetische machinerie aan te pakken die de genexpressie controleert, specifiek het enzym G9a, kan het mogelijk zijn om de tijd te verlengen dat patiënten responsief blijven op standaardtherapieën. Hoewel dit werk nog in de preklinische fase verkeert en nog niet op mensen is getest, biedt het een duidelijk stappenplan voor toekomstige klinische studies. Het wijst naar een toekomst waarin het combineren van epigenetische medicijnen met hormoontherapieën de opkomst van resistentie kan vertragen, waardoor patiënten meer tijd krijgen en betere resultaten behalen in de voortdurende strijd tegen prostaatkanker.