G9a blockade uncovers therapeutic vulnerabilities in advanced prostate cancer

El cáncer de próstata es una enfermedad que a menudo crece lentamente, pero en sus etapas avanzadas, se convierte en un oponente formidable. El tratamiento estándar para estos casos avanzados consiste en cortar el suministro de hormonas masculinas al cuerpo, una estrategia que suele funcionar bien al principio porque las células cancerosas dependen de estas hormonas para sobrevivir. Sin embargo, con el tiempo, muchos tumores aprenden a eludir este bloqueo, evolucionando hacia una forma de la enfermedad que ya no responde a la terapia hormonal. Este cambio, conocido como volverse resistente a la castración, es un obstosáculo importante tanto para médicos como para pacientes. Para entender cómo detener esta evolución, los científicos están mirando más allá de los genes en sí mismos. Están examinando el empaquetado de esos genes. Dentro de cada célula, el ADN se envuelve alrededor de proteínas en forma de carrete para formar una estructura llamada cromatina. La fuerza con la que este envoltorio está apretado determina si un gen está activo o silenciado. Las enzimas actúan como las manos que aprietan o aflojan este empaquetado, y cuando estas enzimas fallan, pueden bloquear a las células cancerosas en un estado de crecimiento descontrolado. Una de estas enzimas, conocida como G9a, se ha encontrado en altas cantidades en los tumores de próstata, donde ayuda a mantener al cáncer bloqueado en un estado peligroso y agresivo.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Berna y del Hospital Universitario de Berna se propuso investigar qué sucedería si se bloqueaba esta enzima específica, G9a, en el cáncer de próstata avanzado. Utilizaron un modelo sofisticado en el que se cultivaron tumores de próstata humanos dentro de ratones, lo que les permitió observar el comportamiento de la enfermedad tal como ocurriría en un paciente real. Los científicos trataron estos tumores con un fármaco llamado CM-272, que impide que la G9a funcione. Su objetivo no era solo ver si los tumores se reducían, sino comprender exactamente cómo cambiaba el comportamiento de las células cancerosas cuando esta enzima era desactivada. Descubrieron que el efecto del fármaco dependía enteramente de cuánto tiempo estaban expuestas las células cancerosas a él. Esta respuesta dependiente del tiempo reveló dos formas distintas en las que el tratamiento podría utilizarse para burlar a la enfermedad.

Cuando los investigadores trataron los tumores durante un periodo corto, de solo diez días, el fármaco actuó como un potente freno. Detuvo la división de las células cancerosas y, lo que es más importante, las hizo vulnerables a un tipo específico de muerte celular. El fármaco activó una vía que las células cancerosas suelen ignorar, desarmando eficazmente sus defensas contra la autodestrucción. En pruebas de laboratorio, la combinación de este tratamiento a corto plazo con una proteína que mata naturalmente a las células cancerosas resultó en un aumento masivo de la muerte celular. Esto sugiere que, durante una breve ventana de tiempo, el fármaco puede convertir un tumor resistente en uno altamente sensible a ser eliminado.

Sin embargo, la historia cambió cuando el tratamiento se prolongó durante un periodo más largo, de unas tres semanas. En lugar de simplemente matar las células, el fármaco reconfiguró fundamentalmente las instrucciones internas del tumor. Los investigadores descubrieron que la enzima G9a normalmente ayuda a ocultar las instrucciones de los genes supresores de tumores mientras mantiene activas las instrucciones de los genes que promueven el cáncer. Cuando la G9a se bloqueó durante un tiempo prolongado, el empaquetado del ADN se aflojó de tal manera que permitió que el tumor volviera a "escuchar" las instrucciones "buenas". Específicamente, el tumor comenzó a responder a las hormonas masculinas de una manera diferente. En lugar de usar esas hormonas para crecer agresivamente, las células empezaron a usarlas para activar genes que suprimen el tumor. Este cambio hizo que las células cancerosas dependieran de la misma terapia hormonal que previamente habían aprendido a ignorar.

Este descubrimiento es significativo porque sugiere una nueva estrategia para pacientes cuyo cáncer aún es sensible al tratamiento hormonal, pero tiene un alto riesgo de volverse resistente. Al utilizar el fármaco bloqueador de G9a junto con las terapias hormonales estándar, los médicos podrían mantener el cáncer en un estado en el que sea más fácil de controlar. Los investigadores probaron esta idea en el laboratorio combinando el bloqueador de G9a con un fármaco de terapia hormonal común llamado enzalutamida. La combinación funcionó mucho mejor que cualquiera de los dos fármacos por separado, reduciendo los tumores de manera más efectiva. Esta sinergia indica que el bloqueador de G9a no solo ataca al cáncer directamente, sino que cambia la naturaleza del cáncer, haciéndolo más susceptible a los tratamientos existentes.

El estudio también aclaró lo que este enfoque no es. Los investigadores probaron el fármaco en un modelo de cáncer de próstata que ya se había vuelto resistente a la terapia hormonal, una etapa en la que el tumor ya no depende de las hormonas masculinas para crecer. En estos casos, el fármaco no tuvo efecto sobre el crecimiento del tumor. Este hallazgo es crucial porque define el grupo específico de pacientes que se beneficiarían: aquellos con tumores de alto riesgo que aún son sensibles a las hormonas y que no han evolucionado completamente a la forma resistente. Esto sugiere que el mejor uso de esta estrategia es retrasar la progresión hacia un estado de resistencia, en lugar de curar una enfermedad que ya se ha vuelto totalmente resistente.

A lo largo de los experimentos, los investigadores observaron que el fármaco era seguro para los ratones, sin causar daños en órganos sanos como el hígado o los riñones. Los cambios fueron específicos de las células tumorales, donde la enzima fue bloqueada y el empaquetado del ADN fue alterado. El equipo también confirmó que el fármaco no funcionaba cambiando la cantidad de la proteína del receptor en sí, sino cambiando dónde podía esa proteína unirse al ADN. En resumen, el fármaco no eliminó el motor del cáncer; cambió el mapa que el motor estaba siguiendo, desviándolo de la destrucción hacia un estado en el que pudiera ser gestionado.

Estos hallazgos ofrecen una nueva perspectiva sobre cómo combatir el cáncer de próstata avanzado. En lugar de ver la enfermedad como un enemigo estático que debe ser destruido, la investigación destaca la plasticidad de las células cancerosas y cómo pueden ser empujadas de nuevo hacia un estado más manejable. Al atacar la maquinaria epigenética que controla la expresión génica, específicamente la enzima G9a, puede ser posible prolongar el tiempo en que los pacientes siguen siendo sensibles a las terapias estándar. Aunque este trabajo se encuentra todavía en la fase preclínica y aún no se ha probado en humanos, proporciona una hoja de ruta clara para futuros ensayos clínicos. Señala un futuro donde la combinación de fármacos epigenéticos con terapias hormonales podría retrasar la aparición de la resistencia, dando a los pacientes más tiempo y mejores resultados en la batalla continua contra el cáncer de próstata.