G9a blockade uncovers therapeutic vulnerabilities in advanced prostate cancer

Le cancer de la prostate est une maladie qui croît souvent lentement, mais à ses stades avancés, il devient un adversaire redoutable. Le traitement standard pour ces cas avancés consiste à couper l'apport de l'organisme en hormones mâles, une stratégie qui fonctionne généralement bien au début car les cellules cancéreuses dépendent de ces hormones pour survivre. Cependant, avec le temps, de nombreuses tumeurs apprennent à contourner ce blocage, évoluant vers une forme de la maladie qui ne répond plus à l'hormonothérapie. Ce changement, connu sous le nom de résistance à la castration, est un obstacle majeur pour les médecins et les patients. Pour comprendre comment arrêter cette évolution, les scientifiques regardent plus profondément que les gènes eux-mêmes. Ils examinent l'emballage de ces gènes. À l'intérieur de chaque cellule, l'ADN est enroulé autour de protéines en forme de bobines pour former une structure appelée chromatine. La densité de cet enroulement détermine si un gène est actif ou silencieux. Des enzymes agissent comme les mains qui resserrent ou desserrent cet emballage, et lorsque ces enzymes dysfonctionnent, elles peuvent verrouiller les cellules cancéreuses dans un état de croissance incontrôlée. Une telle enzyme, connue sous le nom de G9a, a été trouvée en grande quantité dans les tumeurs prostatiques, où elle aide à maintenir le cancer dans un état dangereux et agressif.

Une équipe de chercheurs de l'Université de Berne et de l'Hôpital universitaire de Berne s'est donné pour mission de voir ce qui se passerait si l'on bloquait cette enzyme spécifique, la G9a, dans le cancer de la prostate avancé. Ils ont utilisé un modèle sophistiqué où des tumeurs prostatiques humaines étaient cultivées à l'intérieur de souris, ce qui leur permettait d'observer le comportement de la maladie comme elle le ferait chez un vrai patient. Les scientifiques ont traité ces tumeurs avec un médicament appelé CM-272, qui empêche la G9a de fonctionner. Leur objectif n'était pas seulement de voir si les tumeurs rétrécissaient, mais de comprendre exactement comment les cellules cancéreuses changeaient de comportement lorsque cette enzyme était désactivée. Ils ont découvert que l'effet du médicament dépendait entièrement de la durée d'exposition des cellules cancéreuses à celui-ci. Cette réponse dépendante du temps a révélé deux manières distinctes dont le traitement pourrait être utilisé pour déjouer la maladie.

Lorsque les chercheurs ont traité les tumeurs sur une courte période, soit seulement dix jours, le médicament a agi comme un puissant frein. Il a empêché les cellules cancéreuses de se diviser et, plus important encore, il les a rendues vulnérables à un type spécifique de mort cellulaire. Le médicament a déclenché une voie que les cellules cancéreuses ignorent habituellement, désarmant efficacement leurs défenses contre l'autodestruction. Dans des tests en laboratoire, la combinaison de ce traitement de courte durée avec une protéine qui tue naturellement les cellules cancéreuses a entraîné une augmentation massive de la mort cellulaire. Cela suggère que, pendant une brève fenêtre, le médicament peut transformer une tumeur résistante en une tumeur hautement sensible à l'élimination.

Cependant, l'histoire a changé lorsque le traitement a été prolongé sur une période plus longue d'environ trois semaines. Au lieu de simplement tuer les cellules, le médicament a fondamentalement recâblé les instructions internes de la tumeur. Les chercheurs ont découvert que l'enzyme G9a aide normalement à cacher les instructions des gènes suppresseurs de tumeurs tout en maintenant actives les instructions des gènes favorisant le cancer. Lorsque la G9a était bloquée sur une longue période, l'emballage de l'ADN se desserrait d'une manière qui permettait à la tumeur d'entendre à nouveau les « bonnes » instructions. Plus précisément, la tumeur a commencé à répondre aux hormones mâles d'une manière différente. Au lieu d'utiliser ces hormones pour croître de manière agressive, les cellules ont commencé à utiliser ces hormones pour activer des gènes qui suppriment la tumeur. Ce changement a rendu les cellules cancéreuses dépendantes de l'hormonothérapie même qu'elles avaient précédemment appris à ignorer.

Cette découverte est significative car elle suggère une nouvelle stratégie pour les patients dont le cancer est encore sensible au traitement hormonal mais présente un risque élevé de devenir résistant. En utilisant le médicament bloquant la G9a parallèlement aux hormonothérapies standards, les médecins pourraient maintenir le cancer dans un état où il est plus facile à contrôler. Les chercheurs ont testé cette idée en laboratoire en combinant le bloqueur de G9a avec un médicament d'hormonothérapie courant appelé enzalutamide. La combinaison fonctionnait beaucoup mieux que l'un ou l'autre des médicaments seuls, réduisant les tumeurs plus efficacement. Cette synergie indique que le bloqueur de G9a ne se contente pas d'attaquer directement le cancer ; il change la nature du cancer, le rendant plus sensible aux traitements existants.

L'étude a également clarifié ce que cette approche n'est pas. Les chercheurs ont testé le médicament sur un modèle de cancer de la prostate qui était déjà devenu résistant à l'hormonothérapie, un stade où la tumeur ne dépend plus des hormones mâles pour croître. Dans ces cas, le médicament n'avait aucun effet sur la croissance tumorale. Cette conclusion est cruciale car elle définit le groupe spécifique de patients qui bénéficieraient de cette approche : ceux qui présentent des tumeurs à haut risque, sensibles aux hormones, et qui n'ont pas encore pleinement évolué vers la forme résistante. Cela suggère que la meilleure utilisation de cette stratégie est de retarder la progression vers un état de résistance plutôt que de guérir une maladie qui est déjà devenue totalement résistante.

Tout au long des expériences, les chercheurs ont observé que le médicament était sûr pour les souris, ne causant aucun dommage aux organes sains comme le foie ou les reins. Les changements étaient spécifiques aux cellules tumorales, là où l'enzyme était bloquée et l'emballage de l'ADN modifié. L'équipe a également confirmé que le médicament ne fonctionnait pas en modifiant la quantité de la protéine du récepteur hormonal elle-même, mais en modifiant l'endroit où cette protéine pouvait se lier à l'ADN. En bref, le médicament n'a pas retiré le moteur du cancer ; il a changé la carte que le moteur suivait, le détournant de la destruction vers un état où il peut être géré.

Ces résultats offrent une nouvelle perspective sur la façon de lutter contre le cancer avancé de la prostate. Plutôt que de voir la maladie comme un ennemi statique qui doit être détruit, la recherche souligne la plasticité des cellules cancéreuses et la façon dont elles peuvent être redirigées vers un état plus gérable. En ciblant la machinerie épigénétique qui contrôle l'expression des gènes, spécifiquement l'enzyme G9a, il peut être possible de prolonger le temps pendant lequel les patients restent répondeurs aux thérapies standards. Bien que ce travail soit encore au stade préclinique et n'ait pas encore été testé sur l'homme, il fournit une feuille de route claire pour les futurs essais cliniques. Il pointe vers un avenir où la combinaison de médicaments épigénétiques avec des hormonothérapies pourrait retarder l'apparition de la résistance, donnant ainsi plus de temps aux patients et de meilleurs résultats dans la bataille continue contre le cancer de la prostate.