Genome-based benchmarking of 177 different breast cancer polygenic risk scores
Questo studio mette a confronto 177 punteggi di rischio poligenico per il tumore al seno in una coorte di tumore ereditario della mammella e dell'ovaio, dimostrando che i punteggi con le migliori prestazioni convergono verso una precisione e una composizione di varianti simili, offrendo così uno strumento conveniente per stratificare il rischio per le pazienti prive di riscontri monogenici e colmare una lacuna diagnostica critica.
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Il tumore al seno è il cancro più frequentemente diagnosticato nelle donne in tutto il mondo e, per decenni, i medici si sono affidati all'età e alla storia familiare per ipotizzare chi sia più a rischio. Sebbene sappiamo che alcune famiglie portano specifiche e potenti mutazioni genetiche che aumentano drasticamente la probabilità di sviluppare la malattia, queste mutazioni sono rare. La maggior parte delle donne che soddisfano i rigorosi criteri per lo screening ad alto rischio non presenta queste note mutazioni, lasciandole in una difficile via di mezzo in cui il loro rischio rimane incerto. Per colmare questa lacuna, gli scienziati hanno sviluppato uno strumento chiamato punteggio di rischio poligenico. Invece di cercare un singolo gene difettoso, questo strumento somma i minuscoli effetti di migliaia di comuni variazioni genetiche sparse nel DNA di una persona. Combinando questi piccoli segnali, il punteggio crea un numero unico che stima la probabilità genetica complessiva di sviluppare il tumore al seno, offrendo un modo per affinare le previsioni del rischio per coloro che non presentano una causa genetica evidente.
Un team di ricercatori dell'Università di Tubinga, in Germania, ha affrontato recentemente un importante ostacolo nell'uso di questi punteggi: esistono ora centinaia di versioni diverse, ognuna costruita utilizzando metodi e set di marcatori genetici differenti, e nessuno sapeva quale fosse la migliore per l'uso clinico. Per risolvere il problema, gli scienziati hanno raccolto un vasto gruppo di 775 donne che erano state diagnosticate con il tumore al seno e che soddisfacevano i criteri per i test ereditari, insieme a 1.313 donne di background simile che non avevano mai contratto la malattia. Tutte le partecipanti avevano subito il sequenziamento dell'intero genoma utilizzando metodi clinici di alta qualità. I ricercatori hanno poi preso 177 diversi punteggi di rischio poligenico da un database pubblico e hanno calcolato un punteggio per ogni singola persona dello studio utilizzando esattamente la stessa pipeline informatica. Ciò ha permesso loro di confrontare quanto ogni versione dei 177 punteggi fosse capace di distinguere tra le donne con il tumore e le donne senza.
I risultati hanno mostrato che i punteggi con le prestazioni migliori erano notevolmente simili nella capacità di prevedere il rischio, creando un chiaro plateau di efficacia. I punteggi migliori riuscivano a separare correttamente le donne con il tumore al seno da quelle senza con un alto grado di precisione, molto meglio del caso. Quando i ricercatori hanno guardato specificamente alle donne che non presentavano alcuna delle note mutazioni ad alto rischio, i migliori punteggi hanno identificato un gruppo in cui le probabilità di avere il tumore al seno erano più di cinque volte superiori rispetto al gruppo a minor rischio. Questo risultato è particolarmente importante perché mira proprio alle pazienti che attualmente hanno meno orientamento; per queste donne, il test genetico rivela uno strato nascosto di rischio che la sola storia familiare spesso non coglie. Lo studio ha inoltre rilevato che questi punteggi funzionavano meglio per i tipi più comuni di tumore al seno, che sono guidati dagli ormoni, ma erano meno efficaci per un tipo più aggressivo che manca di recettori ormonali.
Forse la scoperta più sorprendente è stata che i marcatori genetici specifici utilizzati nei punteggi migliori erano in gran parte gli stessi, anche se i punteggi erano stati creati da diversi team di ricerca utilizzando approcci matematici differenti. I 20 migliori esecutori si basavano tutti su un nucleo condiviso di variazioni genetiche, suggerendo che la scienza sia giunta a una convergenza sui segnali più importanti. Interessantemente, i ricercatori hanno anche scoperto che un punteggio molto compatto, che utilizzava solo poche centinaia di marcatori, era quasi performante quanto i punteoli che utilizzavano milioni di marcatori. Ciò significa che per gli ospedali che eseguono già il sequenziamento dell'intero genoma per cercare mutazioni rare, aggiungere il calcolo di un punteggio di rischio è un passaggio a basso costo che non richiede ulteriore lavoro di laboratorio. Lo studio conclude che la scelta di quale punteggio specifico utilizzare è meno critica della decisione di utilizzarne uno, fornendo una via chiara affinché i medici possano integrare questi strumenti nella cura di routine per proteggere meglio le donne che cadono nelle crepe dei test tradizionali.
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