Genome-based benchmarking of 177 different breast cancer polygenic risk scores
本研究在遗传性乳腺癌和卵巢癌队列中对 177 种乳腺癌多基因风险评分进行了基准测试，证明表现最优的评分在准确性和变异组成上趋于一致，从而为缺乏单基因发现的患者提供了一种具有成本效益的风险分层工具，并填补了关键的诊断空白。
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乳腺癌是全球女性中最常见的诊断癌症。几十年来，医生一直依靠年龄和家族史来推测谁的风险更高。虽然我们知道某些家族携带特定的、强力的遗传突变，会极大地增加患病几率，但这些突变非常罕见。大多数符合高风险筛查严格标准的女性并不携带这些已知的突变，这使她们处于一个风险不明的尴尬境地。为了填补这一空白，科学家们开发了一种名为多基因风险评分（polygenic risk score）的工具。该工具不再寻找单个受损的基因，而是累加了散布在一个人DNA中的数千个常见遗传变异的微小效应。通过结合这些微小的信号，该评分生成了一个单一的数值，用以估算一个人患乳腺癌的整体遗传可能性，从而为那些没有明确遗传诱因的人提供一种精细化风险预测的方法。
德国图宾根大学的一个研究小组最近解决了一个使用这些评分时面临的主要障碍：目前已有数百个不同的版本，每个版本都使用不同的方法和遗传标记集构建而成，且无人知晓哪一个最适合临床使用。为了解决这个问题，科学家们收集了一组由775名被诊断为乳腺癌并符合遗传性检测标准的女性，以及1,313名具有相似背景但从未患过该病的女性。所有参与者都使用了高质量的临床方法进行了全基因组测序。研究人员随后从公共数据库中提取了177种不同的多基因风险评分，并使用完全相同的计算机流程为研究中的每一个人计算了一个评分。这使得他们能够比较这177个版本中，每一个在区分患癌女性与未患病女性方面的表现如何。
结果显示，表现最好的评分在预测风险的能力上非常相似，形成了一个明显的效能平台期。顶尖的评分能够以极高的准确度正确区分患乳腺癌的女性与未患病的女性，其表现远优于随机概率。当研究人员专门观察那些不携带任何已知高风险突变的女性时，表现最好的评分识别出了一个群体，该群体的患乳腺癌几率比风险最低的群体高出五倍以上。这一发现尤为重要，因为它针对的是目前缺乏指导的患者群体；对于这些女性而言，遗传检测揭示了一个家族史本身往往会忽略的隐藏风险层。研究还发现，这些评分对由激素驱动的最常见类型的乳腺癌效果最好，但对于一种缺乏激素受体的更具侵略性的类型，效果则较差。
或许最令人惊讶的发现是，尽管不同的研究团队使用了不同的数学方法，但用于顶尖评分的具体遗传标记在很大程度上是相同的。表现最好的前20名评分都依赖于一个共享的核心遗传变异，这表明科学研究已经收敛到了最重要的信号上。有趣的是，研究人员还发现，一个仅使用几百个标记的极精简评分，其表现几乎与使用数百万个标记的评分一样好。这意味着，对于那些已经进行全基因组测序以寻找罕见突变的医院来说，添加风险评分计算是一个低成本的步骤，不需要额外的实验室工作。该研究得出结论，选择使用哪种具体的评分并不像决定是否使用评分那样关键，这为医生将这些工具整合到常规护理中以更好地保护那些在传统检测中被遗漏的女性提供了清晰路径。
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