Genome-based benchmarking of 177 different breast cancer polygenic risk scores
이 연구는 유전성 유방암 및 난소암 코호트에서 177개의 유방암 다유전자 위험 점수를 벤치마킹하였으며, 상위 성능을 보이는 점수들이 유사한 정확도와 변이 구성으로 수렴함을 입증함으로써, 단일 유전자 변이 소견이 없는 환자들의 위험도를 계층화하고 중요한 진단적 공백을 메울 수 있는 비용 효율적인 도구를 제공한다.
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유방암은 전 세계 여성들에게 가장 빈번하게 진단되는 암이며, 수십 년 동안 의사들은 누가 가장 위험한지에 대해 추측하기 위해 연령과 가족력을 의존해 왔습니다. 일부 가족들이 유방암 발생 가능성을 급격히 높이는 특정하고 강력한 유전적 돌연변이를 보유하고 있다는 사실은 알려져 있지만, 이러한 돌연변이는 드뭅니다. 고위험군 선별 검사의 엄격한 기준을 충족하는 대부분의 여성은 이러한 알려진 돌연변이를 보유하고 있지 않으며, 이로 인해 위험도가 불분명한 어려운 중간 지대에 놓이게 됩니다. 이 간극을 메우기 위해 과학자들은 다유전자 위험 점수(polygenic risk score)라고 불리는 도구를 개발했습니다. 단 하나의 고장 난 유전자를 찾는 대신, 이 도구는 사람의 DNA 전반에 흩어져 있는 수천 개의 흔한 유전적 변이들이 가진 미세한 효과들을 모두 더합니다. 이러한 작은 신호들을 결합함으로써, 이 점수는 한 개인의 전반적인 유방암 발생 유전적 가능성을 추정하는 하나의 숫자를 만들어내며, 명확한 유전적 원인이 없는 사람들을 위해 위험 예측을 정교화하는 방법을 제공합니다.
독일 튀빙겐 대학교의 연구팀은 최근 이러한 점수를 사용하는 데 있어 주요한 장애물을 해결했습니다. 현재 수백 가지의 서로 다른 버전이 존재하며, 각 버전은 서로 다른 방법과 유전적 표지자 세트를 사용하여 만들어졌기에 어떤 것이 임상용으로 가장 적합한지 아무도 알지 못했습니다. 이를 해결하기 위해 과학자들은 유전적 검사 기준을 충족하며 유방암 진단을 받은 여성 775명과, 이와 유사한 배경을 가졌으나 질병을 앓지 않은 여성 1,313명을 모았습니다. 모든 참가자는 고품질의 임상 방식을 사용하여 전체 게놈 시퀀싱을 마쳤습니다. 연구진은 공공 데이터베이스에서 177개의 서로 다른 다유전자 위험 점수를 가져온 뒤, 동일한 컴퓨터 파이프라인을 사용하여 모든 참가자에 대해 점수를 계산했습니다. 이를 통해 177개의 버전 각각이 유방암 환자와 비환자 여성을 얼마나 잘 구별해 내는지 비교할 수 있었습니다.
결과는 가장 성능이 좋은 점수들이 예측 능력 면에서 매우 유사했으며, 효과의 명확한 정체 구간(plateau)을 형성했다는 것을 보여주었습니다. 상위권 점수들은 유방암이 있는 여성과 없는 여성을 무작위 확률보다 훨씬 높은 정확도로 올바르게 구분해 냈습니다. 연구진이 알려진 고위험 돌연변이가 없는 여성들을 구체적으로 살펴보았을 때, 최상위 점수들은 유방암 발생 확률이 가장 낮은 그룹보다 5배 이상 높은 그룹을 식별해 냈습니다. 이 발견은 특히 현재 가장 많은 안내를 받지 못하고 있는 환자들을 겨냥하고 있다는 점에서 중요합니다. 이 여성들에게 유전 검사는 가족력만으로는 놓치기 쉬운 숨겨진 위험의 층을 드러내 줍니다. 또한 연구는 이 점수들이 호르몬에 의해 유발되는 가장 흔한 유형의 유방암에는 가장 잘 작동하지만, 호르몬 수용체가 없는 더 공격적인 유형에는 효과가 덜하다는 것을 발견했습니다.
아마도 가장 놀라운 발견은, 서로 다른 연구팀이 서로 다른 수학적 접근 방식을 사용하여 만들어졌음에도 불구하고 상위 점수들에 사용된 특정 유전적 표지자들이 대체로 동일했다는 점입니다. 상위 20개의 성과를 낸 점수들은 모두 공유된 핵심 유전 변이에 의존하고 있었으며, 이는 과학이 가장 중요한 신호들로 수렴하고 있음을 시사합니다. 흥부럽게도, 연구진은 단 몇 백 개의 표지자만을 사용하는 매우 압축된 점수가 수백만 개의 표지자를 사용하는 점수만큼이나 잘 작동한다는 것을 발견했습니다. 이는 희귀 돌연변이를 찾기 위해 이미 전체 게놈 시퀀싱을 수행하고 있는 병원들에게, 위험 점수 계산을 추가하는 것은 추가적인 실험실 작업이 필요 없는 저비용 단계임을 의미합니다. 이 연구는 어떤 특정 점수를 사용할 것인가의 문제보다 점수를 사용하는 것 자체가 더 중요하다는 결론을 내리며, 전통적인 검사의 사각지대에 놓인 여성들을 더 잘 보호하기 위해 의사들이 이러한 도구들을 일상적인 진료에 통합할 수 있는 명확한 경로를 제시합니다.
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