Genome-based benchmarking of 177 different breast cancer polygenic risk scores
Este estudio evalúa 177 puntuaciones de riesgo poligénico para el cáncer de mama en una cohorte de cáncer hereditario de mama y ovario, demostrando que las puntuaciones con mejor desempeño convergen en una precisión y composición de variantes similares, ofreciendo así una herramienta rentable para estratificar el riesgo de pacientes que carecen de hallazgos monogénicos y cerrar una brecha diagnóstica crítica.
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El cáncer de mama es el cáncer diagnosticado con más frecuencia en las mujeres en todo el mundo y, durante décadas, los médicos han dependido de la edad y los antecedentes familiares para suponer quién tiene mayor riesgo. Si bien sabemos que algunas familias portan mutaciones genéticas específicas y poderosas que aumentan drásticamente la probabilidad de desarrollar la enfermedad, estas mutaciones son raras. La mayoría de las mujeres que cumplen con los estrictos criterios para el cribado de alto riesgo no portan estas mutaciones conocidas, lo que las deja en un difícil punto medio donde su riesgo no está claro. Para llenar este vacío, los científicos han desarrollado una herramienta llamada puntuación de riesgo poligénico. En lugar de buscar un solo gen defectuoso, esta herramienta suma los efectos minúsculos de miles de variaciones genéticas comunes dispersas por el ADN de una persona. Al combinar estas pequeñas señales, la puntuación crea un número único que estima la probabilidad genética general de desarrollar cáncer de mama, ofreciendo una forma de refinar las predicciones de riesgo para aquellas personas que no tienen una causa genética clara.
Un equipo de investigadores de la Universidad de Tubinga en Alemania abordó recientemente un obstáculo importante en el uso de estas puntuaciones: actualmente existen cientos de versiones diferentes disponibles, cada una construida utilizando diferentes métodos y conjuntos de marcadores genéticos, y nadie sabía cuál era la mejor para el uso clínico. Para resolver esto, los científicos reunieron a un grupo masivo de 775 mujeres que habían sido diagnosticadas con cáncer de mama y cumplían con los criterios para las pruebas hereditarias, junto con 1.313 mujeres de un trasfondo similar que nunca habían padecido la enfermedad. Todas las participantes se sometieron a la secuenciación de su genoma completo mediante métodos clínicos de alta calidad. Los investigadores tomaron 177 puntuaciones de riesgo poligénico diferentes de una base de datos pública y calcularon una puntuación para cada persona del estudio utilizando exactamente el mismo proceso informático. Esto les permitió comparar qué tan bien cada una de las 177 versiones podía distinguir entre las mujeres con cáncer y las mujeres sin él.
Los resultados mostraron que las puntuaciones con mejor rendimiento eran notablemente similares en su capacidad para predecir el riesgo, creando una clara meseta de efectividad. Las mejores puntuaciones podían separar correctamente a las mujeres con cáncer de mama de aquellas sin él con un alto grado de precisión, mucho mejor que el azar. Cuando los investigadores observaron específicamente a las mujeres que no tenían ninguna de las mutaciones de alto riesgo conocidas, las mejores puntuaciones identificaron un grupo donde las probabilidades de tener cáncer de mama eran más de cinco veces mayores que en el grupo de menor riesgo. Este hallazgo es particularmente importante porque se dirige a las pacientes que actualmente tienen la menor orientación; para estas mujeres, la prueba genética revela una capa oculta de riesgo que los antecedentes familiares por sí solos suelen pasar por alto. El estudio también encontró que estas puntuaciones funcionaban mejor para los tipos más comunes de cáncer de mama, que son impulsados por hormonas, pero eran menos efectivas para un tipo más agresivo que carece de receptores hormonales.
Quizás el descubrimiento más sorprendente fue que los marcadores genéticos específicos utilizados en las mejores puntuaciones eran en gran medida los mismos, a pesar de que las puntuaciones fueron creadas por diferentes equipos de investigación utilizando diferentes enfoques matemáticos. Las 20 mejores puntuaciones dependían de un núcleo compartido de variaciones genéticas, lo que sugiere que la ciencia ha convergido en las señales más importantes. Curiosamente, los investigadores también descubrieron que una puntuación muy compacta que utilizaba solo unos pocos cientos de marcadores funcionaba casi tan bien como las puntuaciones que utilizaban millones de marcadores. Esto significa que para los hospitales que ya realizan la secuenciación del genoma completo para buscar mutaciones raras, añadir un cálculo de la puntuación de riesgo es un paso de bajo costo que no requiere trabajo de laboratorio adicional. El estudio concluye que la elección de qué puntuación específica utilizar es menos crítica que la decisión de utilizar una, proporcionando un camino claro para que los médicos integren estas herramientas en la atención rutinaria para proteger mejor a las mujeres que quedan fuera de las pruebas tradicionales.
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