Genome-based benchmarking of 177 different breast cancer polygenic risk scores
Cette étude évalue 177 scores de risque polygénique pour le cancer du sein au sein d'une cohorte de cancers héréditaires du sein et de l'ovaire, démontrant que les scores les plus performants convergent vers une précision et une composition de variants similaires, offrant ainsi un outil rentable pour stratifier le risque des patientes dépourvues de découvertes monogéniques et combler une lacune diagnostique critique.
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Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les femmes dans le monde, et depuis des décennies, les médecins s'appuient sur l'âge et les antécédents familiaux pour deviner qui est le plus à risque. Bien que nous sachions que certaines familles portent des mutations génétiques spécifiques et puissantes qui augmentent considérablement la probabilité de développer la maladie, ces mutations sont rares. La plupart des femmes qui répondent aux critères stricts de dépistage à haut risque ne portent pas ces mutations connues, ce qui les laisse dans un entre-deux difficile où leur risque reste incertain. Pour combler cette lacune, les scientifiques ont développé un outil appelé score de risque polygénique. Au lieu de rechercher un seul gène défectueux, cet outil additionne les effets infimes de milliers de variations génétiques communes dispersées dans l'ADN d'une personne. En combinant ces petits signaux, le score crée un chiffre unique qui estime la probabilité génétique globale de développer un cancer du sein, offrant ainsi un moyen d'affiner les prédictions de risque pour celles qui n'ont pas de cause génétique claire.
Une équipe de chercheurs de l'Université de Tübingen en Allemagne a récemment abordé un obstacle majeur à l'utilisation de ces scores : il en existe désormais des centaines de versions différentes, chacune construite à l'aide de méthodes et d'ensembles de marqueurs génétiques différents, et personne ne savait laquelle était la meilleure pour une utilisation clinique. Pour résoudre ce problème, les scientifiques ont rassemblé un groupe massif de 775 femmes ayant reçu un diagnostic de cancer du sein et répondant aux critères pour un test héréditaire, ainsi que 1 313 femmes de profil similaire n'ayant jamais eu la maladie. Toutes les participantes ont subi un séquençage de l'intégralité de leur génome à l'aide de méthodes cliniques de haute qualité. Les chercheurs ont ensuite pris 177 scores de risque polygénique différents provenant d'une base de données publique et ont calculé un score pour chaque personne de l'étude en utilisant exactement le même pipeline informatique. Cela leur a permis de comparer l'efficacité de chacune des 177 versions pour distinguer les femmes atteintes d'un cancer des femmes qui ne le sont pas.
Les résultats ont montré que les scores les plus performants étaient remarquablement similaires dans leur capacité à prédire le risque, créant un plateau d'efficacité net. Les meilleurs scores pouvaient séparer correctement les femmes atteintes d'un cancer du sein de celles qui ne le sont pas avec un haut degré de précision, bien mieux que le hasard. Lorsque les chercheurs ont examiné spécifiquement les femmes ne présentant aucune des mutations à haut risque connues, les meilleurs scores ont identifié un groupe où les probabilités d'avoir un cancer du sein étaient plus de cinq fois supérieures à celles du groupe à risque le plus faible. Cette découverte est particulièrement importante car elle cible les patientes qui bénéficient actuellement du moins de conseils ; pour ces femmes, le test génétique révèle une couche de risque cachée que les antécédents familiaux seuls ne parviennent souvent pas à détecter. L'étude a également révélé que ces scores fonctionnaient mieux pour les types de cancer du sein les plus courants, qui sont stimulés par les hormones, mais étaient moins efficaces pour un type plus agressif qui ne possède pas de récepteurs hormonaux.
La découverte la plus surprenante fut peut-être que les marqueurs génétiques spécifiques utilisés dans les meilleurs scores étaient largement les mêmes, même si les scores avaient été créés par différentes équipes de recherche utilisant des approches mathématiques différentes. Les 20 meilleurs performeurs reposaient tous sur un noyau commun de variations génétiques, suggérant que la science a convergé vers les signaux les plus importants. Curieusement, les chercheurs ont également constaté qu'un score très compact utilisant seulement quelques centaines de marqueurs était presque aussi performant que des scores utilisant des millions de marqueurs. Cela signifie que pour les hôpitaux effectuant déjà un séquençage complet du génome pour rechercher des mutations rares, l'ajout d'un calcul de score de risque est une étape à faible coût qui ne nécessite aucun travail de laboratoire supplémentaire. L'étude conclut que le choix du score spécifique à utiliser est moins critique que la décision d'en utiliser un, offrant ainsi une voie claire aux médecins pour intégrer ces outils dans les soins de routine afin de mieux protéger les femmes qui passent entre les mailles du filet des tests traditionnels.
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