Monocyte Syk Phosphorylation as a Candidate Biomarker of Vasoplegic Shock After Cardiac Surgery with Cardiopulmonary Bypass: A Proof-of-Concept Observational Study

L'intervento al cuore è una prodezza monumentale della medicina moderna, eppure porta con sé un costo nascosto che inizia nel momento in cui il cuore viene fermato e riavviato. Durante la procedura, una macchina nota come bypass cardiopolmonare assume il lavoro del cuore e dei polmoni, facendo circolare il sangue attraverso il corpo mentre i chirurghi operano. Questa circolazione artificiale, pur essendo salvavita, agisce come un massiccio innesco per il sistema immunitario. Il sangue, improvvisamente esposto alla plastica e al metallo della macchina, risveglia le cellule di difesa del corpo. Queste cellule, specificamente i monociti e i neutrofili che pattugliano il flusso sanguigno, si attivano e rilasciano una tempesta di segnali chimici. In alcuni pazienti, questa reazione va troppo oltre, portando a una condizione pericolosa chiamata shock vasoplegico. In questo stato, i vasi sanguigni perdono la capacità di restringersi, causando un crollo della pressione sanguigna nonostante il cuore pompi normalmente. I medici devono quindi fare affidamento su potenti farmaci per stringere nuovamente i vasi, una situazione che spesso porta a degenze ospedaliere più lunghe e a un rischio maggiore di insufficienza d'organo. Per anni, i ricercatori hanno cercato un modo per prevedere chi cadrà in questa trappola prima che accada, sperando di identificare i pazienti che necessitano di cure extra nel momento in cui si svegliano dall'intervento.

Un team di ricercatori di un ospedale di Parigi si è posto l'obiettivo di trovare tale predittore guardando dentro le stesse cellule che guidano questa tempesta infiammatoria. Si sono concentrati su tre proteine specifiche che agiscono come interruttori all'interno delle cellule immunitarie, decidendo se aumentare o diminuire la risposta infiammatoria. Una di queste proteine, nota come Syk, agisce come un acceleratore; quando viene modificata chimicamente in un modo specifico, dice alla cellula di rilasciare le sue armi infiammatorie. Il team voleva vedere se misurare lo stato di questo interruttore nelle cellule del sangue dei pazienti potesse prevedere chi avrebbe avuto bisogno di quei farmaci salvavita per la pressione sanguigna il giorno dopo l'intervento. Hanno reclutato ventitré pazienti programmati per un intervento al cuore con la macchina per bypass. Prima dell'inizio dell'operazione, hanno prelevato un campione di sangue per stabilire una linea di base, misurando quanto fossero attivi questi interruttori proteici in uno stato di riposo. Hanno prelevato un altro campione immediatamente dopo che la macchina per il bypass è stata spenta, e poi di nuovo il primo, terzo e settimo giorno dopo l'operazione. Confrontando l'attività delle proteine prima e dopo la macchina, speravano di individuare un modello che distinguesse i pazienti che sarebbero rimasti stabili da quelli che sarebbero andati in crisi.

I risultati hanno rivelato una complessità sorprendente nella reazione del corpo all'intervento. Immediatamente dopo che la macchina per il bypass è stata fermata, i ricercatori hanno scoperto che le cellule immunitarie non erano in uno stato di iperattività come ci si potrebbe aspettare. Al contrario, i segnali chimici che di solito dicono a queste cellule di attaccare erano in realtà attenuati. Ciò suggeriva che il corpo potesse entrare in uno stato temporaneo di immunosoppressione subito dopo il trauma dell'intervento, una fase che potrebbe lasciare i pazienti vulnerabili alle infezioni in seguito. Tuttavia, lo studio non ha trovato un legame semplice tra la quantità bruta di attività proteica dopo l'intervento e la necessità di farmaci per la pressione sanguigna. I livelli variavano troppo da persona a persona per essere utili da soli. La svolta è avvenuta quando i ricercatori hanno osservato il cambiamento nell'attività rispetto al punto di partenza di ogni paziente. Hanno scoperto che nei pazienti che hanno richiesto la norepinefrina, un farmaco per alzare la pressione sanguigna, l'attività della proteina Syk nei monociti non era scesa tanto quanto nei pazienti che sono rimasti stabili. In altre parole, le cellule dei pazienti che si sono ammalati conservavano ancora un livello più alto di questo segnale di "acceleratore" immediatamente dopo l'intervento.

Quando il team ha analizzato questa differenza, ha trovato una soglia specifica che separava i due gruppi. Se il calo dell'attività di Syk era piccolo, il paziente aveva un'alta probabilità di necessitare di supporto per la pressione sanguigna il giorno successivo. Nel loro piccolo gruppo di ventitré pazienti, questa misura ha identificato correttamente ogni singola persona che avrebbe avuto bisogno del farmaco, pur escludendo correttamente la maggior parte di coloro che non ne avrebbero avuto bisogno. I pazienti le cui cellule mostravano questa attività residua più elevata presentavano anche più segni di stress nel sangue, come livelli più alti di prodotti di scarto e conteggi piastrinici più bassi, e sono rimasti in terapia intensiva più a lungo. I ricercatori hanno notato che questo segnale non era semplicemente un riflesso di quanto fosse durata la chirurgia o di quanto fosse malato il paziente prima dell'operazione; appariva essere un'impronta digitale unica di come il sistema immunitario rispondeva alla macchina per il bypass stesso.

Nonostante questi risultati promettenti, gli autori sono cauti nel presentare questo lavoro come un primo passo piuttosto che come una soluzione definitiva. Lo studio era piccolo, coinvolgendo solo quattro pazienti che hanno effettivamente avuto bisogno dei farmaci per la pressione sanguigna, il che significa che la certezza statistica è limitata. La soglia che hanno identificato è stata calcolata utilizzando lo stesso gruppo di persone su cui l'hanno testata, un metodo che spesso fa apparire i risultati migliori di quanto siano realmente. Inoltre, il legame che hanno trovato non ha retto con la stessa forza quando hanno applicato rigorose correzioni matematiche per il numero di diversi test eseguiti. I ricercatori concludono che, sebbene lo stato di fosforilazione della proteina Syk nei monociti sia un candidato convincente per un nuovo biomarcatore, non è ancora pronto per l'uso clinico quotidiano. Suggeriscono che questo approccio, che guarda allo stato interno delle cellule immunitarie piuttosto che solo ai prodotti chimici che rilasciano, offre una finestra più diretta sulla reazione del corpo all'intervento. Il passo successivo, sostengono, è testare questa idea in un gruppo molto più ampio di pazienti per vedere se può guidare i medici nel decidere chi ha bisogno di una riabilitazione precoce e chi richiede un monitoraggio intensivo. Fino ad allora, la storia dell'interruttore immunitario rimane un indizio affascinante, che punta verso un futuro in cui potremmo comprendere la guarigione del corpo dal cuore operato con maggiore precisione.