Monocyte Syk Phosphorylation as a Candidate Biomarker of Vasoplegic Shock After Cardiac Surgery with Cardiopulmonary Bypass: A Proof-of-Concept Observational Study

Hartchirurgie is een monumentale prestatie van de moderne geneeskunde, maar het brengt een verborgen kost met zich mee die begint op het moment dat het hart wordt stilgezet en weer wordt opgestart. Tijdens de procedure neemt een machine die bekend staat als een cardiopulmonale bypass de taken van het hart en de longen over, waarbij het bloed door het lichaam circuleert terwijl chirurgen opereren. Deze kunstmatige circulatie, hoewel levensreddend, werkt als een enorme trigger voor het immuunsysteem. Het bloed, dat plotseling wordt blootgesteld aan het plastic en metaal van de machine, wekt de afweercellen van het lichaam. Deze cellen, specifiek de monocyten en neutrofielen die het bloed rondpatrouilleren, raken geactiveerd en laten een storm van chemische signalen los. Bij sommige patiënten gaat deze reactie te ver, wat leidt tot een gevaarlijke toestand genaamd vasoplegetische shock. In deze staat verliezen de bloedvaten hun vermogen om samen te trekken, waardoor de bloeddruk keldert terwijl het hart normaal pompt. Artsen moeten dan vertrouwen op krachtige medicijnen om de vaten weer in vorm te knijpen, een situatie die vaak leidt tot langere ziekenhuisopnames en een hoger risico op orgaanfalen. Jarenlang hebben onderzoekers gezocht naar een manier om te voorspellen wie in deze val loopt voordat het gebeurt, in de hoop de patiënten te identificeren die direct na de operatie extra zorg nodig hebben.

Een team van onderzoekers aan een ziekenhuis in Parijs zette zich schouder aan schouder om zo'n voorspeller te vinden door in de cellen zelf te kijken die deze ontstekingsstorm aansturen. Ze richtten zich op drie specifieke eiwitten die fungeren als schakelaars binnen immuuncellen, die bepalen of de ontstekingsreactie wordt opgevoerd of afgezwakt. Een van deze eiwitten, bekend als Syk, werkt als een accelerator; wanneer het op een specifieke manier chemisch wordt gemodificeerd, geeft het de cel het signaal om zijn ontstekingswapens vrij te geven. Het team wilde zien of het meten van de staat van deze schakelaar in de bloedcellen van patiënten kon voorspellen wie de dag na de operatie die levensreddende bloeddrukmiddelen nodig zou hebben. Ze rekruteerden drieëntwintig patiënten die gepland stonden voor hartchirurgie met de bypassmachine. Voordat de operatie begon, namen ze een bloedmonster om een nulmeting vast te stellen, waarbij ze maten hoe actief deze eiwittschakelaars waren in een rusttoestand. Ze namen direct nadat de bypassmachine werd uitgeschakeld nog een monster, en daarna opnieuw op de eerste, derde en zevende dag na de operatie. Door de activiteit van de eiwitten vóór en na de machine te vergelijken, hoopten ze een patroon te ontdekken dat de patiënten die stabiel bleven onderscheidde van de patiënten die zouden crashen.

De resultaten onthulden een verrassende complexiteit in hoe het lichaam op chirurgie reageert. Onmiddellijk nadat de bypassmachine werd gestopt, ontdekten de onderzoekers dat de immuuncellen niet in een staat van hyperactiviteit verkeerden, zoals men zou verwachten. In plaats daarvan waren de chemische signalen die deze cellen normaal gesproken vertellen om aan te vallen, juist gedimd. Dit suggereerde dat het lichaam direct na de trauma van de operatie mogelijk in een tijdelijke staat van immuunsuppressie terechtkomt, een fase die patiënten later kwetsbaar kan maken voor infecties. De studie vond echter geen eenvoudig verband tussen de ruwe hoeveelheid eiwitactiviteit na de operatie en de noodzaak voor bloeddrukmiddelen. De niveaus varieerden te veel van persoon tot persoon om op zichzelf nuttig te zijn. De doorbraak kwam toen de onderzoekers keken naar de verandering in activiteit relatief aan het startpunt van elke patiënt. Ze ontdekten dat bij de patiënten die op de eerste dag na de operatie norepinefrine nodig hadden, een medicijn om de bloeddruk te verhogen, de activiteit van het Syk-eiwit in hun monocyten niet zo sterk was gedaald als bij de patiënten die stabiel bleven. Met andere woorden: de cellen van de patiënten die ziek werden, hielden direct na de operatie een hoger niveau van dit "accelerator"-signaal vast.

Toen het team deze verschil analyseerde, vonden ze een specifieke drempelwaarde die de twee groepen scheidde. Als de daling in de Syk-activiteit klein was, was de patiënt zeer waarschijnlijk in de nabije toekomst ondersteuning nodig voor de bloeddruk. In hun kleine groep van drieëntwintig patiënten identificeerde deze maatstaf elke persoon die het medicijn nodig zou hebben, terwijl het de meeste mensen die het niet nodig hadden, correct uitsloot. De patiënten wiens cellen deze hogere residuele activiteit vertoonden, hadden ook meer tekenen van stress in hun bloed, zoals hogere niveaus van afvalproducten en lagere plaatjesconcentraties, en verbleven langer op de intensive care. De onderzoekers merkten op dat dit signaal niet simpelweg een reflectie was van hoe lang de operatie duurde of hoe ziek de patiënt vóór de operatie was; het leek een unieke vingerafdruk te zijn van hoe het immuunsysteem op de bypassmachine zelf reageerde.

Ondanks deze veelbelovende bevindingen zijn de auteurs voorzichtig om dit te presenteren als een vroege stap in plaats van een definitieve oplossing. De studie was klein en omvatte slechts vier patiënten die daadwerkelijk de bloeddrukmiddelen nodig hadden, wat betekent dat de statistische zekerheid beperkt is. De drempelwaarde die zij identificeerden, werd berekend met behulp van dezelfde groep mensen op wie zij de test uitvoerden, een methode die resultaten vaak beter doet lijken dan ze werkelijk zijn. Bovendien hield de link die zij vonden niet even sterk stand toen zij strikte wiskundige correcties toepasten voor het aantal verschillende tests dat zij uitvoerden. De onderzoekers concluderen dat hoewel de fosforyleringstoestand van het Syk-eiwit in monocyten een veelbelovende kandidaat is voor een nieuwe biomarker, het nog niet klaar is voor dagelijks klinisch gebruik. Ze suggereren dat deze benadering, die kijkt naar de interne staat van de immuuncellen in plaats van alleen naar de chemicaliën die zij vrijgeven, een directer venster biedt op de reactie van het lichaam op chirurgie. De volgende stap, stellen zij, is om dit idee in een veel grotere groep patiënten te testen om te zien of het artsen betrouwbaar kan begeleiden bij de beslissing wie vroege revalidatie nodig heeft en wie intensieve monitoring vereist. Tot die tijd blijft het verhaal van de immuun-schakelaar een fascinerende aanwijzing, die wijst naar een toekomst waarin we de herstel van het lichaam na hartchirurgie met grotere precisie kunnen begrijpen.