Proton pump inhibitor use and the efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer: a meta-analysis and FAERS pharmacovigilance study
Questa meta-analisi e lo studio di farmacovigilanza FAERS rivelano che l'uso di inibitori della pompa protonica nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che ricevono inibitori dei checkpoint immunitari è significativamente associato a una riduzione della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da progressione senza aumentare gli eventi avversi complessivi, sebbene sposti il profilo di sicurezza verso complicazioni legate al microbiota, infettive e renali.
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Il tumore al polmone rimane la causa più comune di morte per cancro in tutto il mondo, con la maggior parte dei casi che rientra in una categoria nota come tumore del polmone non a piccole cellule. Per decenni, il trattamento si è basato pesantemente sulla chemioterapia, ma un approccio più recente ha cambiato radicalmente il panorama. Questo approccio utilizza farmaci chiamati inibitori dei checkpoint immunitari. Questi medicinali non attaccano direttamente il cancro; invece, rimuovono i "freni" biologici che le cellule cancerose usano per nascondersi dal sistema immunitario del corpo, permettendo alle cellule immunitarie del paziente di riconoscere e distruggere il tumore. Sebbene questi farmaci abbiano salvato vite, non funzionano per tutti. Gli scienziati sospettano da tempo che la comunità di minuscoli organismi che vivono nel nostro intestino, nota come microbioma intestinale, svolga un ruolo cruciale nel determinare se questi trattamenti abbiano successo. Se l'equilibrio di questi batteri intestinali viene interrotto, il sistema immunitario potrebbe non riuscire a risvegliarsi e a combattere il cancro.
Uno dei farmaci più comuni prescritti ai pazienti oncologici è l'inibitore della pompa protonica. Questi sono farmaci utilizzati per ridurre l'acidità dello stomaco, spesso somministrati per trattare il bruciore di stomaco o per proteggere la mucosa gastrica da altri trattamenti aggressivi. Poiché sono molto utilizzati, i ricercatori hanno iniziato a chiedersi se questi farmaci che sopprimono l'acido possano accidentalmente danneggiare proprio la risposta immunitaria che il trattamento contro il cancro sta cercando di potenziare. Il timore è che, cambiando l'acidità dello stomaco, questi farmaci possano alterare l'ambiente dell'intestino, portando a una perdita di batteri benefici e a uno spostamento verso uno stato che indebolisce la capacità del sistema immunitario di rispondere alla terapia oncologica.
Un nuovo studio mette insieme una vasta quantità di prove per rispondere a questa domanda specificamente per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule. I ricercatori hanno combinato una revisione sistematica di quarantatré diversi studi che coinvolgevano oltre 58.000 pazienti con un'analisi separata e massiccia di quasi 18 milioni di rapporti di sicurezza reali provenienti dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti. Esaminando questi dati, hanno cercato di determinare se l'assunzione di inibitori della pompa protonica insieme agli inibitori dei checkpoint immunitari cambiasse l'esito del trattamento oncologico o il profilo di sicurezza dei farmaci.
I risultati sono stati chiari e coerenti. I pazienti che assumevano inibitori della pompa protonica all'inizio della loro terapia immunitaria avevano tempi di sopravvivenza significativamente più brevi rispetto a coloro che non assumevano questi farmaci che riducono l'acidità. I dati hanno mostrato che il rischio di morte era maggiore per coloro che assumevano il farmaco che sopprime l'acido, e anche il tempo prima che il cancro ricominciasse a crescere era più breve. Questo effetto negativo non era limitato a un tipo specifico di farmaco immunitario o a un piano di trattamento specifico; appariva trasversalmente. Tuttavia, la tempistica della somministrazione del farmaco contava molto. L'impatto negativo era più forte quando i farmaci che sopprimono l'acido venivano assunti nelle settimane immediatamente precedenti e successive l'inizio della terapia immunitaria. Ciò suggerisce che lo stato dei batteri intestinali proprio all'inizio del trattamento sia critico affinché il sistema immunitario possa montare un attacco efficace.
Lo studio ha anche rivelato che questo effetto non era lo stesso per tutti. L'associazione tra l'assunzione di questi farmaci acidificanti e risultati peggiori era significativamente più forte negli studi condotti in Asia rispetto a quelli condotti in altre parti del mondo. I ricercatori hanno osservato che le differenze genetiche nel modo in cui le popolazioni asiatiche metabolizzano questi farmaci potrebbero portare a livelli più elevati del medicinale nel sangue, causando potenzialmente una maggiore interruzione dell'ambiente intestinale. Nonostante l'impatto negativo sull'efficacia del trattamento, lo studio ha rilevato che l'assunzione di questi farmaci non aumentava il numero complessivo di effetti collaterali gravi o il rischio di morte causato dal trattamento stesso. I farmaci non rendevano la terapia più tossica in senso generale.
Tuttavia, l'analisi della sicurezza ha comunque rivelato un cambiamento nei tipi di problemi riscontrati. Quando i pazienti assumevano sia la terapia immunitaria che i farmaci che riducono l'acidità, il modello degli effetti collaterali cambiava. I dati hanno indicato una maggiore probabilità di problemi specifici legati all'intestino, infezioni e funzione renale. Ad esempio, c'è stato un aumento notevole di segnalazioni di infiammazione renale e infezioni che sono spesso collegate a uno squilibrio nelle comunità microbiche del corpo. Ciò suggerisce che, sebbene i farmaci possano non rendere la terapia più pericolosa in senso generale, essi alterano la risposta del corpo in modi che richiedono un monitoraggio attento, in particolare per quanto riguarda la salute renale e il rischio di infezioni.
I ricercatori hanno concluso che l'uso di inibitori della pompa protonica nei pazienti che ricevono terapia immunitaria per il tumore al polmone richiede una revisione molto attenta. Le evidenze suggeriscono che, se un paziente non ha un motivo medico forte per assumere questi farmaci che riducono l'acidità, dovrebbe evitarli, specialmente durante la finestra critica in cui la terapia immunitaria viene iniziata per la prima volta. Se un paziente deve assumerli, l'obiettivo deve essere quello di utilizzare la dose minima efficace per il tempo più breve possibile. Lo studio non chiede un divieto totale di questi medicinali, ma sottolinea che il loro uso non è neutro. Alterando l'ambiente intestinale, questi comuni farmaci possono silenziosamente minare il potere delle terapie oncologiche salvavita, un rischio che i medici e i pazienti possono gestire essendo più selettivi su quando e come questi farmaci vengono prescritti.
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