Proton pump inhibitor use and the efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer: a meta-analysis and FAERS pharmacovigilance study
Diese Metaanalyse und FAERS-Pharmakovigilanz-Studie zeigt, dass die Anwendung von Protonenpumpenhemmern bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, die Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten, signifikant mit einem reduzierten Gesamt- und progressionsfreiem Überleben assoziiert ist, ohne die Gesamtzahl der unerwünschten Ereignisse zu erhöhen, wenngleich sie das Sicherheitsprofil hin zu mikrobiota-bezogenen, infektiösen und renalen Komplikationen verschiebt.
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Lungenkrebs bleibt weltweit die häufigste Ursache für Krebstodesfälle, wobei die Mehrheit der Fälle in eine Kategorie fällt, die als nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom bekannt ist. Jahrzehntelang basierte die Behandlung schwerpunktmäßig auf Chemotherapie, doch ein neuer Ansatz hat die Landschaft grundlegend verändert. Dieser Ansatz verwendet Medikamente, die als Immun-Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet werden. Diese Arzneimittel greifen den Krebs nicht direkt an; stattdessen lösen sie die biologischen „Bremsen“, die Krebszellen nutzen, um sich vor dem körpereigenen Immunsystem zu verstecken, wodurch die Immunzellen des Patienten in die Lage versetzt werden, den Tumor zu erkennen und zu zerstören. Obwohl diese Medikamente Leben gerettet haben, wirken sie nicht bei jedem. Wissenschaftler vermuten schon lange, dass die Gemeinschaft winziger Organismen, die in unserem Darm leben, bekannt als Darmmikrobiom, eine entscheidende Rolle dabei spielt, ob diese Behandlungen erfolgreich sind. Wenn das Gleichgewicht dieser Darmbakterien gestört ist, kann das Immunsystem möglicherweise nicht aufwachen, um gegen den Krebs zu kämpfen.
Eines der am häufigsten verschriebenen Medikamente für Krebspatienten ist der Protonenpumpenhemmer. Dies sind Medikamente zur Reduzierung der Magensäure, die oft zur Behandlung von Sodbrennen oder zum Schutz der Magenschleimhaut vor anderen aggressiven Behandlungen verordnet werden. Da sie so weit verbreitet sind, haben Forscher begonnen, sich zu fragen, ob diese säuresupprimierenden Medikamente versehentlich die Immunreaktion schwächen könnten, die die Krebsbehandlung eigentlich stärken möchte. Die Besorgnis besteht darin, dass diese Medikamente durch die Veränderung des Säuregrads im Magen das Milieu des Darms verändern könnten, was zu einem Verlust nützlicher Bakterien und einem Übergang in einen Zustand führt, der die Fähigkeit des Immunsystems zur Reaktion auf die Krebstherapie schwächt.
Eine neue Studie führt eine enorme Menge an Beweisen zusammen, um diese Frage spezifisch für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom zu beantworten. Die Forscher kombinierten eine systematische Übersicht von vierundvierzig verschiedenen Studien mit über 58.000 Patienten mit einer separaten, riesigen Analyse von fast 18 Millionen Echtzeit-Sicherheitsberichten der US-amerikanischen Food and Drug Administration. Durch die Untersuchung dieser Daten wollten sie feststellen, ob die Einnahme von Protonenpumpenhemmern zusammen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren das Ergebnis der Krebsbehandlung oder das Sicherheitsprofil der Medikamente veränderte.
Die Ergebnisse waren klar und konsistent. Patienten, die Protonenpumpenhemmer einnahmen, als sie mit ihrer Immuntherapie begannen, hatten signifikant kürzere Überlebenszeiten im Vergleich zu denen, die diese säurereduzierenden Medikamente nicht einnahmen. Die Daten zeigten, dass das Sterberisiko für diejenigen unter der säuresupprimierenden Medikation höher war und auch die Zeit, bis der Krebs wieder zu wachsen begann, kürzer war. Dieser negative Effekt war nicht auf einen bestimmten Typ eines Immunmedikaments oder einen spezifischen Behandlungsplan beschränkt; er trat flächendeckend auf. Der Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme war jedoch von großer Bedeutung. Die negative Auswirkung war am stärksten, wenn die säureunterdrückenden Medikamente in den Wochen unmittelbar um den Beginn der Immuntherapie herum eingenommen wurden. Dies deutet darauf hin, dass der Zustand der Darmbakterien zu Beginn der Behandlung entscheidend dafür ist, dass das Immunsystem einen erfolgreichen Angriff startet.
Die Studie enthüllte auch, dass dieser Effekt nicht bei jedem gleich war. Die Verbindung zwischen der Einnahme dieser Säuremedikamente und schlechteren Ergebnissen war in Studien, die in Asien durchgeführt wurden, signifikant stärker als in anderen Teilen der Welt. Die Forscher merkten an, dass genetische Unterschiede in der Art und Weise, wie Menschen in asiatischen Populationen diese Medikamente verarbeiten, zu höheren Spiegeln des Medikaments im Blut führen könnten, was potenziell eine größere Störung des Darmmilieus verursacht. Trotz der negativen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung fand die Studie heraus, dass die Einnahme dieser Medikamente nicht die Gesamtzahl der schweren Nebenwirkungen oder das Risiko eines Todesfalls durch die Behandlung selbst erhöhte. Die Medikamente machten die Therapie in einem allgemeinen Sinne nicht toxischer.
Die Sicherheitsanalyse deckte jedoch eine Verschiebung der Arten von Problemen auf. Wenn Patienten sowohl die Immuntherapie als auch die säurereduzierenden Medikamente einnahmen, änderte sich das Muster der Nebenwirkungen. Die Daten deuteten auf eine höhere Wahrscheinlichkeit für spezifische Probleme im Zusammenhang mit dem Darm, Infektionen und der Nierenfunktion hin. Beispielsweise gab es eine bemerkenswerte Zunahme von Berichten über Nierenentzündungen und Infektionen, die oft mit einem Ungleichgewicht in den mikrobiellen Gemeinschaften des Körpers in Verbindung gebracht werden. Dies legt nahe, dass die Medikamente die Behandlung zwar nicht im allgemeinen Sinne gefährlicher machen, aber die Reaktion des Körpers auf eine Weise verändern, die eine sorgfältige Überwachung erfordert, insbesondere im Hinblick auf die Gesundheit der Nieren und das Infektionsrisiko.
Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass die Anwendung von Protonenpumpenhemmern bei Patienten, die eine Immuntherapie bei Lungenkrebs erhalten, eine sehr sorgfältige Überprüfung erfordert. Die Evidenz legt nahe, dass Patienten, die keine medizinische Notwendigkeit haben, diese säurereduzierenden Medikamente einzunehmen, sie vermeiden sollten, insbesondere während des kritischen Zeitfensters, wenn die Immuntherapie gerade erst beginnt. Wenn ein Patient sie dennoch einnehmen muss, sollte das Ziel darin bestehen, die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Zeit anzuwenden. Die Studie fordert keinen generellen Verzicht auf diese Medikamente, aber sie hebt hervor, dass deren Anwendung nicht neutral ist. Durch die Störung des Darmmilieus können diese gängigen Medikamente die Kraft lebensrettender Krebsbehandlungen im Stillen untergraben – ein Risiko, das Ärzte und Patienten durch eine selektivere Verschreibung dieser Medikamente steuern können.
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