Neuromedin U receptor 2 agonists suppress cocaine self-administration in male rats
Questo studio dimostra che gli agonisti della piccola molecola NMUR2 NY0116 e NY0128 riducono efficacemente l'autoadministrazione di cocaina nei ratti maschi senza causare una generale alterazione del comportamento, suggerendo che il targeting di NMUR2 sia una strategia promettente per lo sviluppo di nuovi trattamenti per il disturbo da uso di cocaina.
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Per milioni di persone, la lotta contro la dipendenza da cocaina rimane un vicolo cieco medico. Nonostante decenni di ricerca, nessun farmaco è stato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per trattare il disturbo da uso di cocaina. Gli scienziati cercano da tempo nuovi modi per intervenire, andando oltre il semplice blocco degli effetti immediati della droga e cercando invece gli interruttori interni del corpo che potrebbero naturalmente attenuare il desiderio della sostanza. Uno di questi interruttori coinvolge un sistema di segnalazione nel cervello chiamato neuromedina U, che aiuta a regolare il modo in cui rispondiamo alle ricompense e alla motivazione. Quando questo sistema è attivo, sembra agire come un freno sull'intenso impulso di cercare la droga. Tuttavia, la molecola naturale che attiva questo freno è un peptide, un tipo di proteina che è difficile da utilizzare come medicinale perché si decompone rapidamente nel corpo e non può attraversare facilmente la barriera cerebrale se somministrata per via iniettiva.
Per risolvere questo problema, i ricercatori hanno sviluppato piccole molecole sintetiche in grado di mimare l'azione del peptide naturale, ma abbastanza stabili da funzionare come farmaci. Un team della University of Texas Medical Branch si è posto l'obiettivo di testare due di queste nuove molecole, chiamate NY0116 e NY0128. Il loro scopo era vedere se queste chiavi sintetiche potessero girare la stessa serratura della chiave naturale, sopprimendo efficacementamente l'impulso di assumere cocaina in un ambiente controllato. Hanno lavorato con ratti maschi che erano stati addestrati a premere una leva per ricevere una dose endovenosa di cocaina. Per misurare quanto i ratti desiderassero realmente la droga, i ricercatori hanno utilizzato un programma a "rapporto progressivo". In questa configurazione, lo sforzo richiesto per ottenere una dose aumenta con ogni successo; la prima pressione potrebbe fornire una dose, la successiva potrebbe richiederne due, poi tre, e così via. Il punto in cui l'animale smette finalmente di premere, noto come breakpoint, funge da misura precisa di quanto sia disposto a lavorare per la droga.
I ricercatori hanno somministrato i due nuovi composti ai ratti e ne hanno osservato attentamente il comportamento. Hanno scoperto che, alla dose più alta testata, 30 milligrammi per chilogrammo, sia NY0116 che NY0128 hanno ridotto significativamente la volontà dei ratti di lavorare per la cocaina. Gli animali hanno smesso di premere la leva molto prima del solito, indicando che la droga non esercitava più lo stesso potente controllo sulla loro motivazione. Fondamentalmente, gli scienziati volevano assicurarsi che questo cambiamento non fosse dovuto semplicemente al fatto che i ratti fossero troppo assonnati o confusi per svolgere il compito. Hanno verificato se i ratti fossero ancora in grado di distinguere tra la leva che forniva cocaina e una seconda leva inattiva che non faceva nulla. I risultati hanno mostrato che i ratti continuavano a premere quasi esclusivamente la leva corretta, dimostrando che comprendevano il compito e che erano semplicemente meno spinti a cercare la ricompensa.
Per escludere ulteriormente l'idea che i farmaci stessero solo rallentando il movimento generale dei ratti, il team ha monitorato quanto gli animali si muovevano nella camera di test. Hanno cercato una connessione tra quanto poco si muoveva un ratto e quante dosi di cocaina assumeva. Hanno scoperto che non esisteva tale legame; alcuni ratti si muovevano molto poco ma assumevano una quantità normale di cocaina, mentre altri si muovevano di più ma ne assumevano meno. Ciò ha confermato che la riduzione della ricerca della droga era un cambiamento specifico della motivazione, non un effetto collaterale di una generale letargia. Lo studio dimostra che questi farmaci a piccola molecola possono attivare con successo il sistema della neuromedina U nel cervello per ridurre il potere rinforzante della cocaina. Sebbene ciò non significhi che sia stata trovata una cura per la dipendenza, fornisce una prova concreta del fatto che colpire questo specifico percorso biologico con un farmaco iniettabile stabile è una via percorribile per i futuri trattamenti.
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