Neuromedin U receptor 2 agonists suppress cocaine self-administration in male rats
Cette étude démontre que les agonistes de petite molécule du NMUR2, NY0116 et NY0128, réduisent efficacement l'autoadministration de cocaïne chez les rats mâles sans causer de perturbation comportementale générale, suggérant que le ciblage du NMUR2 est une stratégie prometteuse pour le développement de nouveaux traitements pour le trouble de l'usage de la cocaïne.
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Pour des millions de personnes, la lutte contre la dépendance à la cocaïne demeure une impasse médicale. Malgré des décennies de recherche, aucun médicament n'a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour traiter le trouble de l'usage de la cocaïne. Les scientifiques cherchent depuis longtemps de nouveaux moyens d'intervenir, allant au-delà du simple blocage des effets immédiats de la drogue pour s'intéresser plutôt aux propres interrupteurs internes du corps qui pourraient naturellement freiner le désir de la substance. L'un de ces interrupteurs implique un système de signalisation dans le cerveau appelé neuromédine U, qui aide à réguler la façon dont nous répondons aux récompenses et à la motivation. Lorsque ce système est actif, il semble agir comme un frein sur l'élan intense de recherche de drogues. Cependant, la molécule naturelle qui déclenche ce frein est un peptide, un type de protéine qui est difficile à utiliser comme médicament car elle se décompose rapidement dans l'organisme et ne peut pas facilement traverser la barrière cérébrale lorsqu'elle est administrée par injection.
Pour résoudre ce problème, des chercheurs développent de petites molécules synthétiques capables de mimer l'action du peptide naturel tout en étant assez stables pour fonctionner comme des médicaments. Une équipe de l'University of Texas Medical Branch s'est donné pour mission de tester deux de ces nouvelles molécules, nommées NY0116 et NY02128. Leur objectif était de voir si ces clés synthétiques pouvaient tourner la même serrure que la clé naturelle, supprimant ainsi efficacement l'envie de consommer de la cocaïne dans un cadre contrôlé. Ils ont travaillé avec des rats mâles qui avaient été entraînés à appuyer sur un levier pour recevoir une dose intraveineuse de cocaïne. Pour mesurer à quel point les rats désiraient réellement la drogue, les chercheurs ont utilisé un programme de « ratio progressif ». Dans cette configuration, l'effort requis pour obtenir une dose augmente à chaque succès ; le premier appui pourrait rapporter une dose, le suivant pourrait en nécessiter deux, puis trois, et ainsi de suite. Le point auquel l'animal finit par arrêter d'appuyer, appelé le point de rupture, sert de mesure précise de l'effort qu'il est prêt à fournir pour obtenir la drogue.
Les chercheurs ont administré les deux nouveaux composés aux rats et ont observé attentivement leur comportement. Ils ont constaté qu'à la dose la plus élevée testée, soit 30 milligrammes par kilogramme, NY0116 et NY0128 réduisaient significativement la volonté des rats de travailler pour la cocaïne. Les animaux ont arrêté d'appuyer sur le levier bien plus tôt que d'habitude, indiquant que la drogue n'exerçait plus la même emprise puissante sur leur motivation. De manière cruciale, les scientifiques voulaient s'assurer que ce changement n'était pas simplement dû au fait que les rats étaient trop somnolents ou confus pour accomplir la tâche. Ils ont vérifié si les rats pouvaient toujours faire la distinction entre le levier qui donnait de la cocaïne et un second levier inactif qui ne faisait rien. Les résultats ont montré que les rats continuaient d'appuyer presque exclusivement sur le bon levier, prouvant qu'ils comprenaient la tâche et étaient simplement moins poussés à rechercher la récompense.
Pour écarter davantage l'idée que les médicaments ralentissaient simplement le mouvement général des rats, l'équipe a suivi la quantité de déplacements des animaux dans la chambre de test. Ils ont cherché un lien entre la faible mobilité d'un rat et le nombre de doses de cocaïne consommées. Ils n'ont trouvé aucun lien ; certains rats bougeaient très peu mais consommaient tout de même une quantité normale de cocaïne, tandis que d'autres bougeaient plus mais en consommaient moins. Cela a confirmé que la réduction de la recherche de drogue était un changement spécifique de la motivation, et non un effet secondaire d'une léthargie générale. L'étude démontre que ces médicaments à petites molécules peuvent activer avec succès le système de la neuromédine U du cerveau pour abaisser le pouvoir renforçateur de la cocaïne. Bien que cela ne signifie pas qu'un remède contre l'addiction a été trouvé, cela fournit une preuve solide que cibler cette voie biologique spécifique avec un médicament injectable stable est une voie viable pour les futurs traitements.
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