Neuromedin U receptor 2 agonists suppress cocaine self-administration in male rats
Diese Studie zeigt, dass die niedermolekularen NMUR2-Agonisten NY0116 und NY0128 die Kokain-Selbstadministration bei männlichen Ratten effektiv reduzieren, ohne allgemeine Verhaltensstörungen zu verursachen, was darauf hindeutet, dass die gezielte Ansprache von NMUR2 eine vielversprechende Strategie für die Entwicklung neuer Behandlungen für die Kokainabhängigkeit darstellt.
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Für Millionen von Menschen bleibt der Kampf mit der Kokainabhängigkeit eine medizinische Sackgasse. Trotz jahrzehntelanger Forschung wurde bisher kein Medikament von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Behandlung der Kokainabhängigkeit zugelassen. Wissenschaftler suchen seit langem nach neuen Wegen für Interventionen, die über das bloße Blockieren der unmittelbaren Wirkungen der Droge hinausgehen, und suchen stattdessen nach den körpereigenen internen Schaltern, die das Verlangen nach der Substanz auf natürliche Weise senken könnten. Ein solcher Schalter betrifft ein Signalisiertungssystem im Gehirn namens Neuromedin U, das reguliert, wie wir auf Belohnungen und Motivation reagieren. Wenn dieses System aktiv ist, scheint es wie eine Bremse für den intensiven Drang zu wirken, nach Drogen zu suchen. Das natürliche Molekül, das diese Bremse auslöst, ist jedoch ein Peptid, eine Art Protein, das als Medikament schwierig zu verwenden ist, da es im Körper schnell abgebaut wird und bei einer Injektion nicht leicht in das Gehirn gelangen kann.
Um dieses Problem zu lösen, haben Forscher kleine, synthetische Moleküle entwickelt, die die Wirkung des natürlichen Peptids nachahmen können, aber stabil genug sind, um als Medikamente zu wirken. Ein Team am University of Texas Medical Branch setzte sich zum Ziel, zwei dieser neuen Moleküle namens NY0116 und NY0218 zu testen. Ihr Ziel war es zu sehen, ob diese synthetischen Schlüssel dasselbe Schloss wie das natürliche öffnen können, um effektiv den Drang, Kokain zu nehmen, in einer kontrollierten Umgebung zu unterdrücken. Sie arbeiteten mit männlichen Ratten, die darauf trainiert worden waren, einen Hebel zu drücken, um eine intravenöse Dosis Kokain zu erhalten. Um zu messen, wie sehr die Ratten die Droge wirklich wollten, verwendeten die Forscher ein „progressives Verhältnis“-Schema (progressive ratio schedule). In diesem Aufbau erhöht sich der Aufwand, um eine Dosis zu erhalten, mit jedem Erfolg; der erste Druck könnte eine Dosis liefern, der nächste könnte zwei Drücke erfordern, dann drei und so weiter. Der Punkt, an dem das Tier schließlich aufhört zu drücken, bekannt als Breakpoint, dient als präzises Maß dafür, wie hart es bereit ist, für die Droge zu arbeiten.
Die Forscher verabreichten den Ratten die beiden neuen Verbindungen und beobachteten deren Verhalten genau. Sie fanden heraus, dass bei der höchsten getesteten Dosis von 30 Milligramm pro Kilogramm sowohl NY0116 als auch NY0128 die Bereitschaft der Ratten, für Kokain zu arbeiten, signifikant reduzierten. Die Tiere hörten viel früher auf, den Hebel zu drücken als üblich, was darauf hindeutet, dass die Droge nicht mehr denselben starken Griff auf ihre Motivation hatte. Entscheidend war den Wissenschaftlern, sicherzustellen, dass diese Veränderung nicht einfach darauf zurückzuführen war, dass die Ratten zu schläfrig oder verwirrt waren, um die Aufgabe auszuführen. Sie prüften, ob die Ratten immer noch den Unterschied zwischen dem Hebel, der Kokain lieferte, und einem zweiten, inaktiven Hebel, der nichts bewirkte, erkennen konnten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Ratten fast ausschließlich den richtigen Hebel drückten, was bewies, dass sie die Aufgabe verstanden und lediglich weniger motiviert waren, die Belohnung zu suchen.
Um auch die Idee auszuschließen, dass die Medikamente lediglich die allgemeine Bewegung der Ratten verlangsamten, verfolgte das Team, wie viel sich die Tiere in der Testkammer bewegten. Sie suchten nach einer Verbindung zwischen der geringen Bewegung einer Ratte und der Anzahl der genommenen Kokaindosen. Sie fanden keinen solchen Zusammenhang; einige Ratten bewegten sich sehr wenig, nahmen aber dennoch eine normale Menge Kokain, während andere sich mehr bewegten, aber weniger nahmen. Dies bestätigte, dass die Reduktion des Drogenverhaltens eine spezifische Änderung der Motivation war und keine Nebenwirkung allgemeiner Lethargie. Die Studie zeigt, dass diese niedermolekularen Medikamente erfolgreich das Neuromedin-U-System des Gehirns aktivieren können, um die verstärkende Wirkung von Kokain zu senken. Auch wenn dies nicht bedeutet, dass ein Heilmittel für Sucht gefunden wurde, liefert es einen starken Beweis dafür, dass die gezielte Ansprache dieses spezifischen biologischen Pfades mit einem stabilen, injizierbaren Medikament ein gangbarer Weg für zukünftige Behandlungen ist.
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