Neuromedin U receptor 2 agonists suppress cocaine self-administration in male rats
本研究表明，小分子 NMUR2 受体激动剂 NY0116 和 NY0128 能有效减少雄性大鼠的古柯碱自我给药，且不会引起普遍的行为紊乱，这表明靶向 NMUR2 是开发治疗古柯碱使用障碍新策略的一种极具前景的方法。
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对于数百万人而言，与可卡因成瘾的斗争仍是一个医学上的死胡同。尽管经过数十年的研究，美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何用于治疗可卡因使用障碍的药物。科学家们长期以来一直在寻找新的干预方法，不再仅仅是阻断药物的即时效应，而是转向寻找人体内部可能自然降低对物质欲望的“开关”。其中一个开关涉及大脑中一种被称为神经调节素U（neuromedin U）的信号系统，它有助于调节我们对奖励和动机的反应。当这一系统处于活跃状态时，它似乎能起到抑制寻求药物之强烈冲动的“刹车”作用。然而，触发这一刹车的天然分子是一种多肽，即一种蛋白质，由于它在体内分解迅速，且通过注射难以轻易进入大脑，因此很难作为药物使用。
为了解决这个问题，研究人员一直在开发能够模仿天然多肽作用、且足够稳定以作为药物的小分子合成分子。德克萨斯大学医学分校的一个团队着手测试了两种名为NY0116和NY0128的新型分子。他们的目标是观察这些合成的“钥匙”是否能像天然钥匙一样转动相同的“锁”，从而在受控环境下有效地抑制服用可卡因的冲动。他们使用了经过训练的雄性大鼠进行实验，这些大鼠被训练通过按压杠杆来获取静脉注射剂量的可卡因。为了衡量大鼠对药物的真实渴望程度，研究人员使用了一种“渐进比率”（progressive ratio）方案。在这种设置下，获得剂量的所需努力程度会随着每一次成功而增加；第一次按压可能获得一个剂量，下一次可能需要按两次，再下一次则需要三次，依此类推。动物最终停止按压的点被称为“断点”（breakpoint），它是一个精确的指标，用以衡量它们愿意为药物付出多大的努力。
研究人员向大鼠施用了这两种新化合物，并密切观察了它们的行为。他们发现，在测试的最高剂量（每公斤30毫克）下，NY0116和NY0128都显著降低了大鼠为获取可卡因而工作的意愿。动物停止按压杠杆的时间比平时早得多，这表明药物不再具有同样强大的驱动力。至关重要的是，科学家们想要确保这种变化并非仅仅因为大鼠太困或处于困惑状态而无法完成任务。他们检查了大鼠是否仍能区分提供可卡因的杠杆和另一个没有任何反应的无效杠杆。结果显示，大鼠几乎只按压正确的杠杆，这证明它们理解任务，只是寻求奖励的驱动力减弱了。
为了进一步排除这些药物仅仅是减缓大鼠一般运动能力的假设，团队追踪了大鼠在测试室内的走动情况。他们观察了动物活动量减少与摄入可卡因剂量减少之间是否存在联系。他们发现两者之间不存在这种关联：有些大鼠活动很少但仍摄入了正常剂量的可卡因，而另一些大鼠活动较多但摄入较少。这证实了药物寻求行为的减少是动机层面的特异性变化，而非普遍性乏力的副作用。这项研究表明，这些小分子药物可以成功激活大脑的神经调节素U系统，从而降低可卡因的强化作用。虽然这并不意味着已经找到了治疗成瘾的疗法，但它提供了强有力的证据，证明通过稳定的可注射药物来针对这一特定生物通路是未来治疗的一种可行路径。
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