Real-World Geographic Atrophy Growth Before and After Intravitreal Avacincaptad Pegol Treatment: A Retrospective Cohort Study

技術要約：アバシンカプタド ペゴル（Avacincaptad Pegol）投与前後における実臨床での地理的萎縮の進行速度

問題提起
地理的萎縮（GA）は、加齢黄斑変性（AMD）の萎縮期における末期段階であり、不可逆的な中心視力喪失の主要な原因である。2023年、米国FDAは主要試験（GATHER1およびGATHER2）に基づき、アバシンカプタド ペゴル（ACP）を含む硝子体内補体阻害薬を承認したが、日常的な臨床現場におけるその有効性を理解するには、依然として大きな隔たりがある。既存のエビデンスにおける主な限界は以下の通りである：

• 治験と実臨床の乖離： ピボタル試験（主要試験）では、中心窩に及ぶGAや滲出型AMDの眼が除外されており、また厳格な月1回の投与スケジュールが課されていた。これは、実臨床におけるアドヒアランスや病変の形態とは異なる。
• 画像モダリティ： 治験では主に眼底自発蛍光（FAF）に依存していたが、FAFは日常診療で一貫して取得されているわけではない。臨床現場の標準的なモダリティである近赤外反射（NIR）および光干渉断層撮影（OCT）を用いて、ACPによる解剖学的な治療効果を検出できるかどうかが不明である。
• エンドポイントの感度： 従来のGA面積の増大率は、ベースラインの病変サイズや形態に強く依存するため、治療効果が不明瞭になることが多い。不均質な集団において個々の治療反応をより正確に捉えるためには、平方根変換や周囲長調整を行った増大率など、より堅牢なエンドポイントが必要である。

方法論
本研究では、デューク・アイ・センターにおける単一施設の後方視的コホートデザインを用い、GAの進行に対するACPの実臨床における効果を評価した。

• 対象者： 2025年8月9日以前に最初のACP注射を受けた74名（平均年齢80.9歳）の114眼を対象とした。コホートには、非滲出型AMDによるGA（n=89）および滲出型AMDによる黄斑萎縮（n=25）の眼が含まれる。
• データ収集： 画像（NIRおよびOCT）は、治療開始時、および最初の注射の前後約1年間に取得された。
• 画像解析： Heidelberg Eye Explorerを用い、NIR画像上でGA病変を手動で描画した。境界の正確性を確認するための参照としてOCT Bスキャンを用いた。画像の平行移動、回転、スケーリングを補正するために、網膜血管の分岐点に基づくカスタムMATLABワークフローを使用した。
• エンドポイント：
  • 主要評価項目： 年間平方根変換GA増大率（mm/年）。
  • 副次評価項目： 年間周囲長調整GA増大率（mm/年）および生のGA面積増大率。視力（ETDRS文字数）も評価した。
• 統計解析： 患者および眼に対するランダム切片を用いた線形混合効果モデルを使用し、治療前後の増大率を比較した。サブグループ解析は、滲出型対非滲出型AMD、および中心窩内対中心窩外GAについて実施した。

主な貢献

1. 実臨床における妥当性の検証： 本研究は、投与プロトコルが固定されていない（平均7.0回の注射を約1年間に実施）環境において、ピボタル試験で除外された中心窩病変や滲出型AMDを含む患者集団においても、ACPがGAの進行を遅延させるという証拠を提示している。
2. 画像モダリティの有効性： 手動による描画とレジストレーションを組み合わせることで、臨床的に利用可能なNIRおよびOCT画像が、GAの有意な進行抑制を検出するのに十分であることを示し、治療反応をモニタリングするための実用的な代替案を提示した。
3. 高度なエンドポイント： 本研究は、実臨床の前後比較デザインにおける平方根および周囲長調整を用いた増大率の有用性を検証した。これらの指標は病変のサイズや形態を適切に正規化し、生の面積増大指標では検出できなかった治療効果を明らかにした（生の面積増大率には有意差は見られなかった、P=0.27）。
4. サブグループ間の一貫性： 本研究は、臨床的に重要なサブグループ間での治療反応を特徴づけ、これまで有効性のデータが不足していた中心窩病変を伴うGAおよび滲出型AMDにおける有効性を確認した。

結果

• 増大率の減少： 全114眼において、平方根GA増大率はACP開始後に**22.7%減少した（0.37 ± 0.24 vs. 0.29 ± 0.21 mm/年; P < 0.001）。周囲長調整増大率は23.1%**減少した（0.115 ± 0.073 vs. 0.088 ± 0.063 mm/年; P < 0.001）。
• サブグループ解析：
  • 非滲出型AMD： 平方根増大率が22.2%減少（P = 0.002）。
  • 滲出型AMD： 平方根増大率が24.7%減少（P = 0.10。サンプルサイズによるため統計的有意差はないが、方向性は一致している）。
  • 中心窩GA： 平方根増大率が25.1%減少（P = 0.003）。
  • 中心窩外GA： 平方根増大率が21.2%減少（P = 0.02）。
• 視力： ACP開始前後で視力低下率に統計的な有意差は認められなかった（P = 0.32）。治療前は約年-4.39文字、治療後は約年-7.36文字の低下が観察された。
• 予測因子： 単変量モデルにおいて、ベースライン因子（年齢、視力、病変形態、注射頻度）と治療効果の大きさとの間に有意な関連は認められなかったが、注射頻度は高い頻度ほど進行抑制効果が高まるという方向的な傾向を示した。

意義および主張
本論文は、実臨床のコホートにおいて、経口投与から約1年間にわたり、硝子体内ACPがGAの進行を遅らせる有意な解剖学的有効性を示すと主張している。進行抑制の程度（22〜23%）は、ピボタルなフェーズ3試験で観察された14〜35%の減少と同等であり、アドヒアランスや患者選択の変動がある日常診療においても、ACPがその治療効果を維持していることを示唆している。

本研究は、治療効果が中心窩および中心窩外のGA、ならびに非滲出型および滲出型AMDのサブグループ間で一貫していることを強調している。これは、GATHER試験で除外された、中心窩病変を伴う患者や滲出型AMDを併発している患者を治療するという臨床的根拠を支持するものである。著者らは、解剖学的な進行抑制は認められるものの、視力の改善が見られないことは、既存の萎縮の不可逆的な性質や、標準的な視力検査が局所的な進行に対して感受性が低いことに起因しており、これはピボタル試験の結果とも一致すると結論付けている。これらの知見は、より広範な臨床集団におけるACPの使用を支持するとともに、治療反応をモニタリングするための正規化された増大指標（平方根および周囲長調整）と、日常的に取得されるNIR/OCT画像の使用の重要性を強調している。