Factorial clinical trials in the presence and absence of plausible statistical interactions between treatment factors. A historical review of the methodological literature

문제점
두 가지 이상의 치료 요인(treatment factors)의 조합에 참가자들을 무작위 배정하는 요인 임상시험(Factorial clinical trials)은 적절한 사용 및 분석에 관한 혼동과 오해를 겪고 있다. 문헌에는 두 가지 뚜렷한 "사고 체계(schools of thought)"가 존재하며, 이는 상충하는 지침을 만들어낸다. 첫 번째 사고 체계는 영국에서 기원하였으며, Peto(1978)와 그 이후의 임상 시험가들의 연구가 주도하고 있다. 이들은 k-in-1 요인 시험을 옹호한다. 이 접근법에서는 단일 병행 집단 시험(parallel-group trial)의 표본 크기로 여러 개의 전체 중재(예: 약물)를 동시에 평가하기 위해 요인 설계를 사용하지만, 이는 치료 요인들 사이에 통계적 상호작용이 존재하지 않는다는 엄격한 가정하에서만 가능하다. 이 목적은 각 중재가 단독으로 투여될 때의 "개별 효과(separate effects)"를 추정하는 것이다.

두 번째 사고 체계는 실험 계획법(Design of Experiments, DoE) 분야(Fisher, Yates)에서 기원하였으며, 최근 다단계 최적화 전략(Multiphase Optimisation Strategy, MOST) 프레임워크를 통해 재활성화되었다. 이 관점에서는 상호작용의 존재 여부와 관계없이 요인 실험을 권장한다. 이 관점에서 요인 실험은 구성 요소들의 "주효과(main effects, 다른 모든 수준의 구성 요소 전반에 걸친 구성 요소의 평균 효과)"와 상호작용을 강건하게 추정하기 위해 설계된다. 이 목적은 종종 상호작용이 존재할 수 있는 복잡한 중재를 스크리닝, 최적화 또는 평가하는 것이다.

핵심적인 문제는 기존의 임상 시험 지침이 이러한 서로 다른 목적들을 혼동하고 있다는 점이며, 이로 인해 부적절한 표본 크기 계산, 분석 전략 및 해석이 초래된다. 구체적으로, 상호작용이 없다는 가정이 요인 시험의 보편적인 요구사항으로 취급되곤 하지만, 이는 사실 k-in-1 시험에서 추구하는 효율성 증대를 위한 요구사항일 뿐이다. 이러한 혼동은 요인 설계가 상호작용이 존재하더라도, 특정 목적(estimands)을 염두에 두고 설계되고 분석된다면 주효과와 상호작용을 추정하는 데 매우 효율적이라는 사실을 가린다.

방법론
본 논문은 요인 임상시험에 관한 문헌에 대한 역사적 검토와 방법론적 합성을 제공한다. 저자들은 다음과 같은 과정을 거쳤다:

1. 역사적 추적: 1930년대의 Fisher와 Yates(DoE)부터 1970년대와 1980년대의 Peto 및 그 이후의 임상 시험가들에 이르기까지 두 사고 체계의 기원을 역사적으로 추적하였다.
2. 정의 및 대조: k-in-1 요인 시험과 다른 요인 시험(스크리닝, 최적화, 평가)의 목적, 추정치(estimands), 치료 대조군(treatment contrasts) 및 의사결정 접근 방식을 정의하고 대조하였다.
3. 수학적 도출: 두 사고 체계의 추정치 특성을 수학적으로 도출하였다. 저자들은 두 가지 파라미터화(parameterization) 하에서 추정치의 특성을 비교한다:
   • 효과 코딩(-1, +1): DoE와 MOST에서 주효과와 상호작용을 추정하는 데 사용된다. 저자들은 균형 설계(balanced design) 하에서 주효과와 상호작용은 직교(orthogonal, 상관관계가 없음)하며, 모델에 상호작용이 포함되어 있는지 여부와 관계없이 동일한 정밀도로 추정됨을 입증한다.
   • 더미 코딩(0, 1): "개별 효과"를 추정하기 위해 임상 시험에서 흔히 사용된다. 저자들은 k-in-1 시험에서 개별 효과의 추정치들은 서로 상관되어 있으며, 상호작용이 모델에 추가될 때 정밀도가 크게 변한다는 것을 보여준다. 상호작용이 존재할 경우, 더미 코딩된 최대 모델(maximal model)에서의 개별 효과의 정밀도는 가법 모델(additive model)보다 낮아진다.
4. 실증적 사례 제시: 금연을 위한 문자 메시지를 이용한 실증적 예시(Kingkaew et al., 2020의 단순화 버전)를 사용하여 이러한 접근 방식의 영향을 설명하였다. 저자들은 가법 모델과 최대 모델을 더미 코딩과 효과 코딩 모두를 사용하여 적합시킴으로써, 코딩 방식과 추정치(estimand)의 선택이 계수(coefficients), 표준 오차 및 통계적 유의성 해석을 어떻게 변화시키는지 보여주었다.

주요 기여

• 사고 체계의 명확화: 본 논문은 두 사고 체계를 명확히 구분하며, "상호작용이 없다"는 요구사항은 개별 효과를 효율적으로 추정하도록 설계된 k-in-1 요인 시험에만 적용된다고 주장한다. 이는 스크리닝, 최적화, 평가를 위한 (주효과와 상호작용을 위한) 요인 시험에는 적용되지 않는다.
• 추정치(Estimands)와 대조군: 추정치의 선택이 분석을 결정한다는 점을 명확히 한다.
  • k-in-1 시험의 경우, 추정치는 개별 효과(예: B가 없을 때의 A의 효과)이다.
  • DoE/MOST 시험의 경우, 추정치는 주효과(구성 요소의 평균 효과)와 상호작용이다.
• 추정량의 특성: 논문은 다음과 같은 엄격한 수학적 비교를 제공한다:
  • 효과 코딩된 모델(DoE/MOST)에서는 주효과와 상호작용이 직교하며, 상호작용이 존재하더라도 동일한 정밀도를 유지한다.
  • 더미 코딩된 모델(k-in-1 시험에서 흔함)에서는 개별 효과와 상호작용이 상관되어 있으며, 상호작용이 존재하고 모델에 포함될 경우 개별 효과의 정밀도가 저하된다.
• 의사결정: 저자들은 의사결정 접근 방식을 대조하며, DoE/MOST는 최적의 조합을 선택하기 위해 구성 요소 스크리닝 또는 중재 가치 효율성(DAIVE)을 활용하는 반면, k-in-1 시험은 일반적으로 개별 효과를 테스트하는 데 집중하며, 저자들은 이 과정에서 사용되는 2단계 검정 절차가 오해를 불러일으킬 수 있다고 지적한다.

결과
금연 시험의 예시를 통한 결과는 다음과 같다:

• 데이터는 유의미한 길항적 상호작용(능력(capability)과 기회(opportunity) 문자 메시지의 결합 효과가 각각의 개별 효과의 합보다 나쁜 경우)을 나타냈다.
• 가법 모델 (더미 코딩): 비유의적인 한계 효과(marginal effects)를 추정하였고, 이는 금연율의 감소를 시사했으나 효과의 조건부 성격을 포착하는 데 실패했다.
• 최대 모델 (더미 코딩): 개별 효과(능력 단독, 기회 단독)를 추정하였는데, 이는 양(+)의 값을 가졌으나 비유의적이었으며, 표준 오차는 한계 효과보다 $\sqrt{2}$배 더 컸다. 별도의 상호작용은 유의미했다.
• 효과 코딩된 최대 모델: 주효과와 상호작용을 동일한 정밀도로 추정하였다. 주효과는 비유의적이었고, 상호작용은 유의미했다.
• 분석 결과, 상호작용이 존재할 때 (흔히 k-in-1 분석에서 행해지는 것처럼) 한계 효과만을 제시하는 것은 불충분하다는 것이 드러났다. 모델(가법 vs 최대)과 코딩(더미 vs 효과)의 선택이 추정된 치료 효과와 그 정밀도를 근본적으로 변화시킨다. 2×2×2 사례에서 저자들은 효과 코딩된 모델이 요인의 수가 증가함에 따라 모든 효과(주효과 및 상호작용)에 대해 동일한 정밀도를 유지하는 반면, 더 dummy-coded 모델은 고차 개별 상호작용에 대해 분산이 증가함을 보여주었다.

의의 및 주장
본 논문은 요인 시험에 대한 혼란이 시험의 일차적 목적과 그에 따른 추정치(estimands)에 대한 명확성 부족에서 기인한다고 주장한다. 저자들은 다음과 같이 주장한다:

• 상호작용이 가능할 때 요인 시험을 피하라고 조언하는 포괄적인 진술은 틀렸다. 그러한 조언은 개별 효과를 추정하여 효율성을 얻고자 하는 k-in-1 시험에 국한된 것이다.
• 요인 시험은 상호작용이 존재하더라도 (주효과와 상호작용을 위한) 스크리닝, 최적화, 평가를 위해 여전히 매우 효율적이다. 단, 표본 크기가 원하는 주효과를 기준으로 계산되고, 분석이 적절한 모델(예: 효과 코딩된 최대 모델)을 사용한다는 전제하에 그러하다.
• 임상 시험 설계자는 설계 단계에서 자신의 목적, 추정치(estimands), 그리고 치료 대조군을 명확히 규정하는 것이 필수적이다. 설계(예: 2-in-1 vs 요인 최적화)와 분석 전략의 선택은 이러한 명세로부터 따라와야 한다.
• 저자들은 임상 시험, 특히 복잡한 중재를 포함하는 시험이 영국 임상 시험 방법론을 지배해 온 "상호작용 없음" 가정의 한계를 넘어, 실험 계획법 분야에서 오랫동안 확립된 방법론을 수용해야 한다고 제안한다. 저자들은 요인 설계를 대부분의 임상 연구에 부적절하게 만드는 것으로 간주되는 어려움들이 대개 k-in-1 맥락에 특화된 것이며, 요인 설계의 더 넓은 적용에는 해당되지 않는다고 결론짓는다.