Factorial clinical trials in the presence and absence of plausible statistical interactions between treatment factors. A historical review of the methodological literature

Problema
Los ensayos clínicos factoriales, que aleatorizan a los participantes a combinaciones de dos o más factores de tratamiento, están sujetos a confusión y malentendidos respecto a su uso y análisis apropiados. Existen dos "escuelas de pensamiento" distintas en la literatura que crean orientaciones contradictorias. La primera escuela, originada en el Reino Unido y dominada por el trabajo de Peto (1978) y otros ensayadores clínicos posteriores, aboga por los ensayos factoriales k-en-1. En este enfoque, los diseños factoriales se utilizan para evaluar múltiples intervenciones completas (por ejemplo, fármacos) simultáneamente con el tamaño de muestra de un único ensayo de grupos paralelos, pero solo bajo el estricto supuesto de que no existen interacciones estadísticas entre los factores de tratamiento. El objetivo es estimar los "efectos separados" de cada intervención cuando se administran de forma aislada.

La segunda escuela, originada en el campo del Diseño de Experimentos (DoE) (Fisher, Yates) y recientemente revitalizada por el marco de la Estrategia de Optimización Multifásica (MOST), recomienda los ensayos factoriales tanto en presencia como en ausencia de interacciones. Desde esta perspectiva, los experimentos factoriales se diseñan para estimar de forma robusta los "efectos principales" (el efecto promedio de un componente a través de todos los niveles de otros componentes) y las interacciones. El objetivo es a menudo el cribado (screening), la optimización o la evaluación de intervenciones complejas donde los componentes pueden interactuar.

El problema central es que la orientación predominante en los ensayos clínicos suele confundir estos objetivos distintos, lo que conduce a cálculos de tamaño de muestra, estrategias de análisis e interpretaciones inapropiadas. Específicamente, el supuesto de no interacción se trata a menudo como un requisito universal para los ensayos factoriales, cuando en realidad es un requisito solo para las ganancias de eficiencia buscadas en los ensayos k-en-1. Esta confusión oscurece el hecho de que los diseños factoriales son eficientes para estimar efectos principales e interacciones incluso cuando existen interacciones, siempre que el ensayo se diseñe y analice con esos estimandos específicos en mente.

Metodología
Este artículo proporciona una revisión histórica y una síntzais metodológica de la literatura sobre los ensayos clínicos factoriales. Los autores:

1. Rastrearon históricamente los orígenes de ambas escuelas de pensamiento, desde Fisher y Yates en la década de 1930 (DoE) hasta Peto y los ensayadores clínicos posteriores en las décadas de 1970 y 1980.
2. Definieron y contrastaron los objetivos, los estimandos, los contrastes de tratamiento y los enfoques de toma de decisiones para los ensayos factoriales k-en-1 frente a otros ensayos factoriales (cribado, optimización y evaluación).
3. Derivaron matemáticamente las propiedades de los estimadores para ambas escuelas. Los autores comparan las propiedades de los estimadores bajo dos parametrizaciones:
   • Codificación de efectos (-1, +1): Utilizada en DoE y MOST para estimar efectos principales e interacciones. Demuestran que, bajo un diseño equilibrado, los efectos principales y las interacciones son ortogonales (no correlacionados) y se estiman con igual precisión, independientemente de si las interacciones se incluyen en el modelo.
   • Codificación de variables ficticias o dummy (0, 1): Utilizada frecuentemente en ensayos clínicos para estimar "efectos separados". Muestran que, en los ensayos k-en-1, los estimadores de efectos separados están correlacionados, y su precisión cambia significativamente cuando se añaden interacciones al modelo. Si existen interacciones, la precisión de los efectos separados en un modelo maximal de codificación dummy es menor que en un modelo aditivo.
4. Ilustraron el impacto de estos diferentes enfoques utilizando un ejemplo empírico (una versión simplificada de Kingkaew et al., 2020) que involucra mensajes de texto para la cesación del tabaquismo. Ajustaron modelos aditivos y maximales utilizando tanto codificación dummy como de efectos para demostrar cómo la elección del estimando y el esquema de codificación altera la interpretación de los coeficientes, los errores estándar y la significación estadística.

Contribuciones Clave

• Clarificación de las Escuelas de Pensamiento: El artículo delimita explícitamente las dos escuelas de pensamiento, argumentando que el requisito de "no interacción" se aplica únicamente a los ensayos k-en-1 diseñados para estimar efectos separados de manera eficiente. Afirma que este requisito no se aplica a los ensayos factoriales diseñados para estimar efectos principales e interacciones (cribado, optimización, evaluación).
• Estimandos y Contrastes: Los autores aclaran que la elección del estimando dicta el análisis.
  • Para los ensayos k-en-1, los estimandos son efectos separados (por ejemplo, el efecto de A en ausencia de B).
  • Para los ensayos DoE/MOST, los estimandos son efectos principales (efecto promedio de un componente) e interacciones.
• Propiedades de los Estimadores: El artículo proporciona una comparación matemática rigurosa que muestra que:
  • En los modelos codificados por efectos (DoE/MOST), los efectos principales y las interacciones son ortogonales y mantienen una precisión igual incluso en presencia de interacciones.
  • En los modelos codificados como dummy (comunes en ensayos k-en-1), los efectos separados y las interacciones están correlacionados, y la precisión de los efectos separados se degrada cuando las interacciones están presentes y se incluyen en el modelo.
• Toma de Decisiones: Los autores contrastan los enfoques de toma de decisiones, señalando que DoE/MOST utiliza el cribado de componentes o el análisis de decisión para la eficiencia del valor de la intervención (DAIVE) para seleccionar combinaciones óptimas, mientras que los ensayos k-en-1 suelen centrarse en probar efectos separados, utilizando procedimientos de prueba de dos etapas que los autores consideran que pueden ser engañosos.

Resultados
Utilizando el ejemplo ilustrativo del ensayo de cesación del tabaquismo:

• Los datos exhibieron una interacción antagónica significativa (el efecto combinado de los mensajes de texto de capacidad y oportunidad fue peor que la suma de sus efectos individuales).
• Modelo Aditivo (Codificación Dummy): Estimó efectos marginales que no fueron significativos y sugirieron una disminución en las tasas de abstinencia, fallando en capturar la naturaleza condicional de los efectos.
• Modelo Maximal (Codificación Dummy): Estimó efectos separados (capacidad por sí sola, oportunidad por sí sola) que fueron positivos pero no significativos, con errores estándar $\sqrt{2}$ veces mayores que los efectos marginales. La interacción separada fue significativa.
• Modelo Maximal Codificado por Efectos: Estimó efectos principales e interacciones con igual precisión. Los efectos principales no fueron significativos y la interacción fue significativa.
• El análisis demostró que presentar únicamente los efectos marginales (como se hace a menudo en los análisis k-en-1) es inadecuado cuando existen interacciones. La elección del modelo (aditivo vs. maximal) y la codificación (dummy vs. efectos) cambia fundamentalmente los efectos de tratamiento estimados y su precisión. En el caso de 2×2×2, los autores mostraron que los modelos codificados por efectos mantienen una precisión igual para todos los efectos (principales e interacciones) a medida que aumenta el número de factores, mientras que los modelos codificados como dummy muestran una varianza creciente para las interacciones separadas de orden superior.

Significancia y Reclamaciones
El artículo sostiene que la confusión que rodea a los ensayos factoriales proviene de una falta de claridad respecto al objetivo primario del ensayo y los estimandos resultantes. Los autores argumentan que:

• Las afirmaciones categóricas que aconsejan no realizar ensayos factoriales cuando las interacciones son plausibles son incorrectas; dicho consejo es específico para los ensayos k-en-1 que buscan la eficiencia en la estimación de efectos separados.
• Los ensayos factoriales siguen siendo altamente eficientes para el cribado, la optimización y la evaluación de intervenciones complejas (efectos principales e interacciones), siempre que el tamaño de la muestra se calcule basándose en los efectos principales deseados y el análisis utilice modelos apropiados (por ejemplo, modelos maximales codificados por efectos).
• Es vital que los investigadores especifiquen sus objetivos, estimandos y contrastes de tratamiento claramente en la etapa de diseño. La elección del diseño (por ejemplo, 2-en-1 frente a optimización factorial) y la estrategia de análisis deben derivarse de estas especificaciones.
• Los autores sugieren que los ensayos clínicos, particularmente aquellos que involucran intervenciones complejas, deberían adoptar los métodos largamente establecidos en el campo del Diseño de Experimentos, yendo más allá de las limitaciones del supuesto de "no interacción" que ha dominado la metodología de ensayos clínicos en el Reino Unido. Concluyen que las dificultades que supuestamente hacen que los diseños factoriales sean inapropiados para la mayoría de los ensayos clínicos son a menudo específicas del contexto k-en-1 y no se aplican a la aplicación más amplia de los diseños factoriales en la investigación de la salud.