Factorial clinical trials in the presence and absence of plausible statistical interactions between treatment factors. A historical review of the methodological literature

Problema
I trial clinici fattoriali, che randomizzano i partecipanti a combinazioni di due o più fattori di trattamento, sono soggetti a confusione e malintesi riguardo al loro uso e alla loro analisi appropriati. Esistono due distinte "scuole di pensiero" nella letteratura, che creano indicazioni contrastanti. La prima scuola, originaria del Regno Unito e dominata dal lavoro di Peto (1978) e dai successivi clinici, sostiene l'uso di trial fattoriali k-in-1. In questo approccio, i disegni fattoriali vengono utilizzati per valutare più interventi completi (ad esempio, farmaci) simultaneamente con il campione di un singolo trial a gruppi paralleli, ma solo sotto la rigorosa ipotesi che non esistano interazioni statistiche tra i fattori di trattamento. L'obiettivo è stimare gli "effetti separati" di ciascun intervento quando somministrati isolatamente.

La seconda scuola, originaria del campo della Progettazione degli Esperimenti (DoE) (Fisher, Yates) e recentemente rivitalizzata dal framework della Strategia di Ottimizzazione Multifase (MOST), raccomanda i trial fattoriali sia in presenza che in assenza di interazioni. In questa visione, gli esperimenti fattoriali sono progettati per stimare in modo robusto gli "effetti principali" (l'effetto medio di un componente attraverso tutti i livelli degli altri componenti) e le interazioni. L'obiettivo è spesso quello di fare screening, ottimizzare o valutare interventi complessi dove i componenti possono interagire.

Il problema centrale è che la guida prevalente nei trial clinici spesso confonde questi distinti obiettivi, portando a calcoli del campione, strategie di analisi e interpretazioni inappropriati. Nello specifico, l'ipotesi di assenza di interazione viene spesso trattata come un requisito universale per i trial fattoriali, mentre è un requisito solo per i guadagni di efficienza cercati nei trial k-in-1. Questa confusione oscura il fatto che i disegni fattoriali sono efficienti per stimare effetti principali e interazioni anche quando le interazioni sono presenti, a condizione che il trial sia progettato e analizzato con questi specifici estimandi in mente.

Metodologia
Questo articolo fornisce una revisione storica e una sintesi metodologica della letteratura sui trial clinici fattoriali. Gli autori:

1. Tracciano storicamente le origini di entrambe le scuole di pensiero, da Fisher e Yates negli anni '30 (DoE) a Peto e i successivi clinici negli anni '70 e '80.
2. Definiscono e contrastano gli obiettivi, gli estimandi, i contrasti di trattamento e gli approcci decisionali per i trial fattoriali k-in-1 rispetto ad altri trial fattoriali (screening, ottimizzazione e valutazione).
3. Derivano matematicamente le proprietà dei stimatori per entrambe le scuole. Gli autori confrontano le proprietà degli stimatori sotto due parametrizzazioni:
   • Codifica per effetto (-1, +1): Utilizzata in DoE e MOST per stimare effetti principali e interazioni. Dimostrano che, sotto un disegno bilanciato, gli effetti principali e le interazioni sono ortogonali (non correlati) e stimati con uguale precisione, indipendentemente dal fatto che le interazioni siano incluse nel modello.
   • Codifica dummy (0, 1): Spesso utilizzata nei trial clinici per stimare gli "effetti separati". Mostrano che nei trial k-in-1, gli stimatori per gli effetti separati sono correlati, e la loro precisione cambia significativamente quando le interazioni vengono aggiunte al modello. Se le interazioni sono presenti, la precisione degli effetti separati in un modello massimale codificato con dummy è inferiore rispetto a un modello additivo.
4. Illustrano l'impatto di questi diversi approcci utilizzando un esempio empirico (una versione semplificata di Kingkaew et al., 2020) riguardante i messaggi di testo per la cessazione del fumo. Hanno adattato modelli additivi e massimali utilizzando sia la codifica dummy che quella per effetto per dimostrare come la scelta dell'estimando e dello schema di codifica alteri l'interpretazione dei coefficienti, degli errori standard e della significatività statistica.

Contributi Chiave

• Chiarificazione delle Scuole di Pensiero: Il documento delinea esplicitamente le due scuole di pensiero, sostenendo che il requisito di "assenza di interazione" si applica solo ai trial k-in-1 progettati per stimare efficientemente gli effetti separati. Afferma che questo requisito non si applica ai trial fattoriali progettati per stimare effetti principali e interazioni (screening, ottimizzazione, valutazione).
• Estimandi e Contrasti: Gli autori chiariscono che la scelta dell'estimando detta l'analisi.
  • Per i trial k-in-1, gli estimandi sono gli effetti separati (ad esempio, l'effetto di A in assenza di B).
  • Per i trial DoE/MOST, gli estimandi sono gli effetti principali (effetto medio di un componente) e le interazioni.
• Proprietà degli Stimatori: Il documento fornisce un confronto matematico rigoroso mostrando che:
  • Nei modelli codificati per effetto (DoE/MOST), gli effetti principali e le interazioni sono ortogonali e mantengono uguale precisione anche in presenza di interazioni.
  • Nei modelli codificati con dummy (comuni nei trial k-in-1), gli effetti separati e le interazioni sono correlati, e la precisione degli effetti separati degrada quando le interazioni sono presenti e incluse nel modello.
• Processo Decisionale: Gli autori contrastano gli approcci decisionali, notando che il DoE/MOST utilizza lo screening dei componenti o l'analisi decisionale per l'efficienza del valore dell'intervento (DAIVE) per selezionare combinazioni ottimali, mentre i trial k-in-1 si concentrano tipicamente sul test degli effetti separati, utilizzando spesso procedure di test a due stadi che gli autori ritengono possano essere fuorvianti.

Risultati
Utilizzando l'esempio illustrativo del trial sulla cessazione del fumo:

• I dati hanno mostrato un'interazione antagonista significativa (l'effetto combinato dei messaggi di capacità e opportunità era peggiore della somma dei loro effetti individuali).
• Modello Additivo (Codifica Dummy): Ha stimato effetti marginali che erano non significativi e suggerivano una diminuzione dei tassi di astinenza, fallendo nel catturare la natura condizionale degli effetti.
• Modello Massimale (Codifica Dummy): Ha stimato effetti separati (capacità da sola, opportunità da sola) che erano positivi ma non significativi, con errori standard $\sqrt{2}$ volte più grandi degli effetti marginali. L'interazione separata era significativa.
• Modello Massimale Codificato per Effetto: Ha stimato effetti principali e interazioni con uguale precisione. Gli effetti principali non erano significativi, e l'interazione era significativa.
• L'analisi ha dimostrato che presentare solo gli effetti marginali (come spesso avviene nelle analisi k-in-1) è inadeguato quando esistono interazioni. La scelta del modello (additivo vs massimale) e della codifica (dummy vs effetto) cambia fondamentalmente gli effetti del trattamento stimati e la loro precisione. Nel caso 2×2×2, gli autori hanno mostrato che i modelli codificati per effetto mantengono uguale precisione per tutti gli effetti (principali e interazioni) all'aumentare del numero di fattori, mentre i modelli codificati con dummy mostrano una varianza crescente per le interazioni separate di ordine superiore.

Significatività e Rivendicazioni
Il documento sostiene che la confusione che circonda i trial fattoriali derivi da una mancanza di chiarezza riguardo all'obiettivo primario del trial e ai relativi estimandi. Gli autori sostengono che:

• Le dichiarazioni generiche che sconsigliano i trial fattoriali quando le interazioni sono plausibili sono errate; tali consigli sono specifici per i trial k-in-1 che mirano all'efficienza nella stima degli effetti separati.
• I trial fattoriali rimangono altamente efficienti per lo screening, l'ottimizzazione e la valutazione di interventi complessi (effetti principali e interazioni) anche quando le interazioni sono presenti, a condizione che la dimensione del campione sia calcolata in base ai desiderati effetti principali e che l'analisi utilizzi modelli appropriati (ad esempio, modelli massimali codificati per effetto).
• È fondamentale che i clinici specifichino chiaramente i propri obiettivi, estimandi e contrasti di trattamento nella fase di progettazione. La scelta del disegno (ad esempio, 2-in-1 vs ottimizzazione fattoriale) e della strategia di analisi deve derivare da queste specifiche.
• Gli autori suggeriscono che i trial clinici, in particolare quelli che coinvolgono interventi complessi, dovrebbero abbracciare i metodi consolidati nel campo della Progettazione degli Esperimenti, andando oltre le limitazioni dell'ipotesi di "assenza di interazione" che ha dominato la metodologia dei trial clinici nel Regno Unito. Concludono che le difficoltà che si pretende rendano i disegni fattoriali inadatti per la maggior parte dei trial clinici sono spesso specifiche del contesto k-in-1 e non si applicano all'applicazione più ampia dei disegni fattoriali nella ricerca sanitaria.