Factorial clinical trials in the presence and absence of plausible statistical interactions between treatment factors. A historical review of the methodological literature

Problema
Os ensaios clínicos fatoriais, que randomizam participantes para combinações de dois ou mais fatores de tratamento, estão sujeitos a confusão e mal-entendidos em relação ao seu uso e análise apropriados. Existem duas "escolas de pensamento" distintas na literatura, criando orientações conflitantes. A primeira escola, originária do Reino Unido e dominada pelo trabalho de Peto (1978) e por clínicos subsequentes, defende os ensaios fatoriais k-em-1. Nesta abordagem, os desenhos fatoriais são usados para avaliar múltiplas intervenções integrais (por exemplo, medicamentos) simultaneamente com o tamanho de amostra de um único ensaio de grupos paralelos, mas apenas sob a estrita suposição de que não existem interações estatísticas entre os fatores de tratamento. O objetivo é estimar os "efeitos separados" de cada intervenção quando administrada isoladamente.

A segunda escola, originária do campo do Design de Experimentos (DoE) (Fisher, Yates) e recentemente revitalizada pela estrutura da Estratégia de Otimização Multifásica (MOST), recomenda ensaios fatoriais tanto para a presença quanto para a ausência de interações. Nesta visão, os experimentos fatoriais são desenhados para estimar robustamente os "efeitos principais" (o efeito médio de um componente através de todos os níveis de outros componentes) e as interações. O objetivo é frequentemente realizar triagem (screening), otimização ou avaliação de intervenções complexas onde os componentes podem interagir.

O problema central é que a orientação predominante em ensaios clínicos frequentemente confunde esses objetivos distintos, levando a cálculos de tamanho de amostra, estratégias de análise e interpretações inapropriadas. Especificamente, a suposição de ausência de interação é frequentemente tratada como um requisito universal para ensaios fatoriais, enquanto é apenas um requisito para os ganhos de eficiência buscados em ensaios k-em-1. Essa confusão obscurece o fato de que os desenhos fatoriais são eficientes para estimar efeitos principais e interações mesmo quando as interações estão presentes, desde que o ensaio seja desenhado e analisado com esses estimandos específicos em mente.

Metodologia
Este artigo fornece uma revisão histórica e uma síntese metodológica da literatura sobre ensaios clínicos fatoriais. Os autores:

1. Rastrearam historicamente as origens de ambas as escolas de pensamento, desde Fisher e Yates na década de 1930 (DoE) até Peto e clínicos subsequentes nas décadas de 1970 e 1980.
2. Definiram e contrastaram os objetivos, estimandos, contrastes de tratamento e abordagens de tomada de decisão para ensaios fatoriais k-em-1 versus outros ensaios fatoriais (triagem, otimização e avaliação).
3. Derivaram matematicamente as propriedades dos estimadores para ambas as escolas. Os autores comparam as propriedades dos estimadores sob duas parametrizações:
   • Codificação de efeito (-1, +1): Usada em DoE e MOST para estimar efeitos principais e interações. Eles demonstram que, sob um desenho balanceado, os efeitos principais e as interações são ortogonais (não correlacionados) e estimados com precisão igual, independentemente de as interações serem incluídas no modelo.
   • Codificação dummy (0, 1): Frequentemente usada em ensaios clínicos para estimar "efeitos separados". Eles mostram que, em ensaios k-em-1, os estimadores para efeitos separados são correlacionados, e sua precisão muda significativamente quando as interações são adicionadas ao modelo. Se as interações estiverem presentes, a precisão dos efeitos separados em um modelo maximal codificado por dummy é inferior à de um modelo aditivo.
4. Ilustraram o impacto dessas diferentes abordagens usando um exemplo empírico (uma versão simplificada de Kingkaew et al., 2020) envolvendo mensagens de texto para cessação do tabagismo. Eles ajustaram modelos aditivos e maximais usando tanto codificação dummy quanto de efeito para demonstrar como a escolha do estimando e do esquema de codificação altera a interpretação dos coeficientes, erros padrão e significância estatística.

Principais Contribuições

• Esclarecimento das Escolas de Pensamento: O artigo delineia explicitamente as duas escolas de pensamento, argumentando que o requisito de "ausência de interação" aplica-se apenas a ensaios k-em-1 desenhados para estimar efeitos separados de forma eficiente. Ele afirma que este requisito não se aplica a ensaios fatoriais desenhados para estimar efeitos principais e interações (triagem, otimização, avaliação).
• Estimandos e Contrastes: O artigo esclarece que a escolha do estimando dita a análise.
  • Para ensaios k-em-1, os estimandos são efeitos separados (ex: efeito de A na ausência de B).
  • Para ensaios DoE/MOST, os estimandos são efeitos principais (efeito médio de um componente) e interações.
• Propriedades dos Estimadores: O artigo fornece uma comparação matemática rigorosa mostrando que:
  • Em modelos codificados por efeito (DoE/MOST), os efeitos principais e as interações são ortogonais e mantêm precisão igual mesmo na presença de interações.
  • Em modelos codificados por dummy (comuns em ensaios k-em-1), os efeitos separados e as interações são correlacionados, e a precisão dos efeitos separados degrada-se quando as interações estão presentes e são incluídas no modelo.
• Tomada de Decisão: Os autores contrastam as abordagens de tomada de decisão, observando que o DoE/MOST utiliza triagem de componentes ou análise de decisão para eficiência de valor da intervenção (DAIVE) para selecionar combinações ideais, enquanto os ensaios k-em-1 focam tipicamente no teste de efeitos separados, utilizando procedimentos de teste em dois estágios que os autores observam poderem ser enganosos.

Resultados
Usando o exemplo ilustrativo do ensaio de cessação do tabagismo:

• Os dados exibiram uma interação antagônica significativa (o efeito combinado de mensagens de capacidade e oportunidade foi pior do que a soma de seus efeitos individuais).
• Modelo Aditivo (Codificação Dummy): Estimou efeitos marginais que foram não significativos e sugeriram uma diminuição nas taxas de abstinência, falhando em capturar a natureza condicional dos efeitos.
• Modelo Maximal (Codificação Dummy): Estimou efeitos separados (capacidade sozinha, oportunidade sozinha) que foram positivos, mas não significativos, com erros padrão $\sqrt{2}$ vezes maiores do que os efeitos marginais. A interação separada foi significativa.
• Modelo Maximal Codificado por Efeito: Estimou efeitos principais e interações com precisão igual. Os efeitos principais foram não significativos, e a interação foi significativa.
• A análise demonstrou que apresentar apenas efeitos marginais (como frequentemente feito em análises k-em-1) é inadequado quando existem interações. A escolha do modelo (aditivo vs. maximal) e da codificação (dummy vs. efeito) altera fundamentalmente os efeitos de tratamento estimados e sua precisão. No caso 2×2×2, os autores mostraram que modelos codificados por efeito mantêm precisão igual para todos os efeitos (principais e interações) conforme o número de fatores aumenta, enquanto modelos codificados por dummy mostram aumento de variância para interações separadas de ordem superior.

Significância e Alegações
O artigo alega que a confusão em torno dos ensaios fatoriais decorre de uma falta de clareza em relação ao objetivo primário e aos respectivos estimandos. Os autores argumentam que:

• Declarações genéricas aconselhando contra ensaios fatoriais quando interações são plausíveis são incorretas; tal conselho é específico para ensaios k-em-1 que visam a eficiência na estimativa de efeitos separados.
• Ensaios fatoriais permanecem altamente eficientes para triagem, otimização e avaliação de intervenções complexas (efeitos principais e interações), mesmo quando interações estão presentes, desde que o tamanho da amostra seja calculado com base nos efeitos principais desejados e a análise utilize modelos apropriados (ex: modelos maximais codificados por efeito).
• É vital que os investigadores especifiquem seus objetivos, estimandos e contrastes de tratamento claramente na fase de desenho. A escolha do desenho (ex: 2-em-1 vs. otimização fatorial) e da estratégia de análise deve decorrer dessas especificações.
• Os autores sugerem que os ensaios clínicos, particularmente aqueles envolvendo intervenções complexas, devem abraçar métodos há muito estabelecidos no campo do Design de Experimentos, indo além das limitações da suposição de "ausência de interação" que tem dominado a metodologia de ensaios clínicos do Reino Unido. Eles concluem que as dificuldades supostamente tornam os desenhos fatoriais inapropriados para a maioria dos ensaios clínicos são frequentemente específicas ao contexto k-em-1 e não se aplicam à aplicação mais ampla de desenhos fatoriais na investigação em saúde.