Factorial clinical trials in the presence and absence of plausible statistical interactions between treatment factors. A historical review of the methodological literature

Problème
Les essais cliniques factoriels, qui randomisent les participants à des combinaisons de deux ou plusieurs facteurs de traitement, sont sujets à la confusion et à l'incompréhension concernant leur utilisation et leur analyse appropriées. Deux « écoles de pensée » distinctes existent dans la littérature, créant des orientations contradictoires. La première école, originaire du Royaume-Uni et dominée par les travaux de Peto (1978) et des cliniciens ultérieurs, préconise les essais factoriels k-en-1. Dans cette approche, les plans factoriels sont utilisés pour évaluer simultanément plusieurs interventions entières (par exemple, des médicaments) avec la taille d'échantillon d'un essai unique à groupes parallèles, mais uniquement sous l'hypothèse stricte qu'aucune interaction statistique n'existe entre les facteurs de traitement. L'objectif est d'estimer les « effets séparés » de chaque intervention lorsqu'elles sont administrées de manière isolée.

La seconde école, issue du domaine de la Planification des Expériences (DoE - Design of Experiments, Fisher, Yates) et récemment revitalisée par le cadre de la Stratégie d'Optimisation Multiphasique (MOST - Multiphase Optimisation Strategy), recommande les essais factoriels tant en présence qu'en l'absence d'interactions. Dans cette perspective, les expériences factorielles sont conçues pour estimer de manière robuste les « effets principaux » (l'effet moyen d'un composant à travers tous les niveaux des autres composants) et les interactions. L'objectif est souvent de cribler, d'optimiser ou d'évaluer des interventions complexes où les composantes peuvent interagir.

Le problème central est que les directives prévalentes dans les essais cliniques confondent souvent ces objectifs distincts, menant à des calculs de taille d'échantillon, des stratégies d'analyse et des interprétations inappropriés. Plus précisément, l'hypothèse d'absence d'interaction est souvent traitée comme une exigence universelle pour les essais factoriels, alors qu'elle n'est une exigence que pour les gains d'efficacité spécifiques recherchés dans les essais k-en-1. Cette confusion occulte le fait que les plans factoriels sont efficaces pour estimer les effets principaux et les interactions, même lorsque des interactions sont présentes, à condition que l'essai soit conçu et analysé avec ces estimands spécifiques à l'esprit.

Méthodologie
Cet article propose une revue historique et une synthèse méthodologique de la littérature sur les essais cliniques factoriels. Les auteurs :

1. Tracent historiquement les origines des deux écoles de pensée, de Fisher et Yates dans les années 1930 (DoE) à Peto et les cliniciens ultérieurs dans les années 1970 et 1980.
2. Définissent et contrastent les objectifs, les estimands, les contrastes de traitement et les approches de prise de décision pour les essais k-en-1 par rapport aux autres essais factoriels (criblage, optimisation et évaluation).
3. Dérivent mathématiquement les propriétés des estimateurs pour les deux écoles. Les auteurs comparent les propriétés des estimateurs sous deux paramétrisations :
   • Codage par effet (-1, +1) : Utilisé dans le DoE et le MOST pour estimer les effets principaux et les interactions. Ils démontrent que, sous un plan équilibré, les effets principaux et les interactions sont orthogonaux (non corrélés) et estimés avec une précision égale, qu'ils soient inclus dans le modèle ou non.
   • Codage par variables muettes (0, 1) : Souvent utilisé dans les essais cliniques pour estimer les « effets séparés ». Ils montrent que dans les essais k-en-1, les estimateurs des effets séparés sont corrélés, et que leur précision change considérablement lorsque des interactions sont ajoutées au modèle. Si des interactions sont présentes, la précision des effets séparés dans un modèle maximal codé par variables muettes est inférieure à celle d'un modèle additif.
4. Illustrent l'impact de ces différentes approches à l'aide d'un exemple empirique (une version simplifiée de Kingkaew et al., 2020) impliquant des messages textuels pour le sevrage tabagique. Ils ont ajusté des modèles additifs et maximaux en utilisant à la fois le codage par effet et le codage par variables muettes pour démontrer comment le choix de l'estimand et du schéma de codage modifie l'interprétation des coefficients, des erreurs types et de la signification statistique.

Contributions clés

• Clarification des écoles de pensée : L'article délimite explicitement les deux écoles de pensée, arguant que l'exigence de « non-interaction » s'applique uniquement aux essais k-en-1 conçus pour estimer efficacement les effets séparés. Il affirme que cette exigence ne s'applique pas aux essais factoriels conçus pour estimer les effets principaux et les interactions (criblage, optimisation, évaluation).
• Estimands et contrastes : Les auteurs clarifient que le choix de l'estimand dicte l'analyse.
  • Pour les essais k-en-1, les estimands sont les effets séparés (par exemple, l'effet de A en l'absence de B).
  • Pour les essais DoE/MOST, les estimands sont les effets principaux (effet moyen d'un composant) et les interactions.
• Propriétés des estimateurs : L'article fournit une comparaison mathématique rigoureuse montrant que :
  • Dans les modèles codés par effet (DoE/MOST), les effets principaux et les interactions sont orthogonaux et conservent une précision égale même en présence d'interactions.
  • Dans les modèles codés par variables muettes (communs dans les essais k-en-1), les effets séparés et les interactions sont corrélés, et la précision des effets séparés se dégrade lorsque les interactions sont présentes et incluses dans le modèle.
• Prise de décision : Les auteurs contrastent les approches de prise de décision, notant que le DoE/MOST utilise le criblage de composantes ou l'analyse de décision pour l'efficacité de la valeur de l'intervention (DAIVE - Decision Analysis for Intervention Value Efficiency) afin de sélectionner les combinaisons optimales, tandis que les essais k-en-1 se concentrent généralement sur le test des effets séparés, utilisant souvent des procédures de test en deux étapes que les auteurs jugent trompeuses.

Résultats
En utilisant l'exemple illustratif de l'essai de sevrage tabagique :

• Les données présentaient une interaction antagoniste significative (l'effet combiné des messages de capacité et d'opportunité était pire que la somme de leurs effets individuels).
• Modèle additif (codage par variables muettes) : A estimé des effets marginaux non significatifs et suggérant une diminution des taux d'abstinence, échouant à capturer la nature conditionnelle des effets.
• Modèle maximal (codage par variables muettes) : A estimé les effets séparés (capacité seule, opportunité seule) qui étaient positifs mais non significatifs, avec des erreurs types $\sqrt{2}$ fois plus grandes que les effets marginaux. L'interaction séparée était significative.
• Modèle maximal (codage par effet) : A estimé les effets principaux et les interactions avec une précision égale. Les effets principaux étaient non significatifs, et l'interaction était significative.
• L'analyse a démontré que la présentation des seuls effets marginaux (comme cela est souvent fait dans les analyses k-en-1) est inadéquate lorsque des interactions existent. Le choix du modèle (additif vs maximal) et du codage (variables muettes vs effet) modifie fondamentalement les effets de traitement estimés et leur précision. Dans le cas du 2×2×2, les auteurs ont montré que les modèles codés par effet maintiennent une précision égale pour tous les effets (principaux et interactions) à mesure que le nombre de facteurs augmente, tandis que les modèles codés par variables muettes présentent une variance croissante pour les interactions séparées d'ordre supérieur.

Signification et revendications
L'article soutient que la confusion entourant les essais factoriels provient d'un manque de clarté concernant l'objectif primaire de l'essai et les estimands qui en découlent. Les auteurs affirment que :

• Les déclarations générales déconseillant les essais factoriels lorsque des interactions sont plausibles sont incorrectes ; ce conseil est spécifique aux essais k-en-1 visant l'efficacité dans l'estimation des effets séparés.
• Les essais factoriels restent hautement efficaces pour le criblage, l'optimisation et l'évaluation d'interventions complexes (effets principaux et interactions), même en présence d'interactions, à condition que la taille de l'échantillon soit calculée sur la base des effets principaux souhaités et que l'analyse utilise des modèles appropriés (par exemple, des modèles maximaux codés par effet).
• Il est vital que les cliniciens spécifient clairement leurs objectifs, leurs estimands et leurs contrastes de traitement dès la phase de conception. Le choix du plan (par exemple, 2-en-1 vs optimisation factorielle) et de la stratégie d'analyse doit découler de ces spécifications.
• Les auteurs suggèrent que les essais cliniques, particulièrement ceux impliquant des interventions complexes, devraient adopter les méthodes établies de longue date dans le domaine de la Planification des Expériences, dépassant ainsi les limites de l'hypothèse de « non-interaction » qui a dominé la méthodologie des essais cliniques britanniques. Ils concluent que les difficultés supposées rendre les plans factoriels inappropriés pour la plupart des essais cliniques sont souvent spécifiques au contexte k-en-1 et ne s'appliquent pas à l'application plus large des plans factoriels dans la recherche en santé.