Evidence that intrinsic brain connectivity moderates the association between gait and neurocognitive function in people living with HIV

기술 요약: 내재적 뇌 연결성이 HIV 감염인의 보행과 신경인지 기능 사이의 연관성을 조절한다는 증거

문제 제기
HIV 감염인(PLWH)은 가속화된 노화 및 신경인지 장애(NCI)와 관련된 HIV 관련 뇌 손상(HABI)을 경험한다. 느린 보행 속도는 PLWH에서 NCI의 잠재적 임상 징후로 식별되어 왔으나, 이러한 연관성의 기저에 있는 신경학적 메커니즘은 여전히 잘 이해되지 않고 있다. 특히 자원 집약적인 인지 선별 검사가 어려운 저·중소득 국가(LMIC) 환경에서는 더욱 그러하다. 기존 문헌은 노인층에서 자동적 운동 제어 능력이 저하됨에 따라 전두두정 네트워크(FPN)와 같은 고차 기능 네트워크의 동원이 이루어지며 보행 속도와 인지 기능이 수렴된다는 점을 시사한다. 그러나 질병 노출 및 연령에 따라 차이를 보이는 집단 간 비교를 통해 HIV 상태가 보행, 인지, 그리고 내재적 기능적 뇌 연결성 사이의 관계를 조절하는지 결정하는 연구는 부족한 실정이다. 본 연구는 중년기 PLWH가 있는 LMIC 환경에서 보행 속도가 인지 결손과 연관되어 있는지, 그리고 이 연관성이 건강한 노인층에서 관찰되는 양상과 일치하는지, 또한 내재적 기능적 연결성 이상이 HABI의 표지자로서 이러한 연관성을 조절하는지 테스트하는 것을 목표로 한다.

연구 방법론
본 연구는 남아프리카 공화국 케이프타운 카이엘리샤의 한 지역 보건 센터에서 모집된 코호트 데이터를 활용한 이차 분석을 수행하였다. 주요 샘플은 평균 연령 약 39세인 39명의 참가자(PLWH 17명 및 HIV 음성 대조군 22명)로 구성되었다. HABI에 관한 결과의 타당성을 확보하기 위해, PLWH 참가자들은 항레트로바이러스 요법(ART)에 경험이 없거나 ART를 시작한 지 한 달 미만인 상태였다.

• 임상 및 행동 평가: 참가자들은 처리 속도, 언어, 실행 기능, 지연 회상, 학습, 작업 기억, 운동 기능을 평가하는 7개 영역의 종합적인 신경인지 배터리(Xhosa어로 번역됨)를 거쳤다. 이 영역들로부터 전역 신경인지 점수가 도출되었다. 보행 속도는 20야드(왕복 10야드) 시간 측정법을 사용하여 측정되었으며, 3회 시행의 평균값이 기록되었다.
• 신경 영상: 참가자 중 일부(PLWH 11명 및 HIV 음성 대조군 11명)는 3T Siemens Skyra 스캐너를 이용한 휴지기 기능적 자기공명영상(rs-fMRI) 촬영을 진행하였다. 데이터 전처리는 움직임 보정(ICA-AROMA, aCompCor) 및 공간 평활화를 포함한 HALFpipe 파이프라인을 사용하였다.
• 연결성 분석: 내재적 기능적 연결성은 Yeo 등(2011)에 의해 정의된 7개의 정준 휴지기 네트워크(RSN)에 해당하는 시드를 사용하여 평가되었으며, 신호 감쇄 문제로 인해 변연계 네트워크는 제외되었다. 본 연구는 다변량 회귀 프레임워크(AFNF FATCAT 툴박스)를 사용하여 연결성과 보행/인지 점수 사이의 연관성에 대한 집단 간 차이를 테스트하기 위해, 특히 FPN의 네트워크 내 연결성에 집중하였다.
• 재현: 결과의 맥락을 파악하기 위해, 대규모 공개 데이터셋(National Social Life, Health, and Aging Project; NSHAP, N=3196)의 건강한 미국 노인들을 사용하여 보행 속도와 신경인지 수행 능력 사이의 연관성을 재현하였다.

주요 결과

• 보행 및 인지 연관성: LMIC 코호트에서, 느린 보행 속도(긴 시간)는 PLWH 하위 그룹 내에서 낮은 전역 신경인지 점수를 유의하게 예측하였다 ($t = -3.12, p < 0.008$). 이 연관성은 연령과 성별을 조정한 전체 샘플에서도 관찰되었다. 결정적으로, 이 관계는 건강한 노인층을 대상으로 한 NSHAP 코호트에서도 재현되었으며, 이는 서로 다른 인구 집단 전반에 걸쳐 보행 시간과 인지 수행 능력 사이에 강력한 부적 상관관계가 있음을 확인해 준다.
• 영역 특이성: 이변량 분석 결과, 느린 보행은 전체 샘플에서 기억, 언어, 학습 및 운동 영역에서의 저조한 수행과 유의하게 연관되어 있었다. 본페로니 교정(Bonferroni correction) 후에도 기억과의 연관성은 유의미하게 유지되었다. 특히 PLWH 하위 그룹의 경우, 기억 및 운동 기능에서 유의한 연관성이 발견되었다.
• 신경 조절 (FPN 연결성): 본 연구는 HIV 상태와 보행 시간 사이의 전두두정 네트워크(FPN) 내재적 연결성에 대한 유의미한 상호작용을 식별하였다. 구체적으로, PLWH의 경우 느린 보행 속도와 낮은 실행 기능 점수는 우측 하전두회(r. IFG)를 포함하는 변화된 연결성 패턴과 독특하게 연관되어 있었다.
  • PLWH에서, 느린 보형 및 열악한 실행 기능은 r. IFG와 우측 중심전회(r. precentral gyrus) 사이의 감소된 연결성과 상관관계가 있었다.
  • 반대로, PLWH에서, 이러한 동일한 결함은 r. IFG와 좌측 하두정엽(l. inferior parietal lobe) 사이의 증가된 연결성과 상관관계가 있었다.
  • 이러한 특정 연결성-보행/인지 연관성은 HIV 음성 대조군에서는 관찰되지 않았다.
• 네트워크 특이성: HIV 상태가 연결성과 보행/인지 사이의 관계에 미치는 조절 효과는 FPN에 특이적이었다. 평가된 다른 5개의 RSN에서는 유의미한 상호작용이 발견되지 않았다.

의의 및 주장
저자들은 자신들의 연구 결과가 두 개의 독립적인 데이터셋(하나의 LMIC, 하나의 고소득 국가)을 통해, 보행 속도가 PLWH의 신경인지 기능을 나타내는 견고한 지표라는 첫 번째 증거를 제공한다고 주장하며, 이는 건강한 노화 과정에서 나타나는 패턴을 반영한다. 본 연구는 FPN의 무결성, 특히 우측 하전두회를 포함하는 연결성이 PLWH에서 실행 기능과 보행 사이의 관계를 매개한다고 가정한다.

본 논문은 PLWH에서 관찰된 연결성 패턴—특히 전두엽과 두정엽 영역 사이의 변화된 결합—이 저하된 보상 메커니즘을 반영할 수 있다고 시사한다. 저자들은 PLWH의 성공적인 수행이 전두두정 네트워크의 해리(disengagement)를 통해 운동 특이적 영역을 선호하는 방향으로 이루어질 수 있으나, 손상된 FPN 기능은 환자들에게 불리하게 작용한다고 제안한다. 결과적으로, 본 연구는 자원이 제한된 환경에서 HABI 선별 도구로서 단순하고 비침습적인 보행 테스트의 잠재적 유용성을 강조한다. 이러한 결과는 HIV 관련 가속화된 노화가 비정상적인 FPN 연결성을 저하된 실행 기능 및 느린 보행 속도와 연결하는 메커니즘이라는 가설을 뒷받침한다.

저자들은 결과가 HABI와 일치하지만, 연구에서 통제되지 않은 다른 요인들이 인지 저하에 기여할 수 있다는 점을 언급하며 인과관계에 대해 신중한 어조를 유지하였다. 또한, rs-fMRI 분석의 작은 샘플 크기로 인해 상호작용을 탐지하기 위한 통계적 검정력이 제한되었다는 점과, 선정 기준에도 불구하고 ART 노출 효과를 완전히 설명할 수 없었다는 등의 한계점도 인정하였다.