Evidence that intrinsic brain connectivity moderates the association between gait and neurocognitive function in people living with HIV

Resumo Técnico: Evidência de que a conectividade cerebral intrínseca modera a associação entre a marcha e a função neurocognitiva em pessoas vivendo com HIV

Definição do Problema
Pessoas vivendo com HIV (PVVIH) sofrem lesões cerebrais associadas ao HIV (LBAI), frequentemente ligadas ao envelhecimento acelerado e ao comprometimento neurocognitivo (CNC). Embora a velocidade da marcha reduzida tenha sido identificada como um potencial sinal clínico de CNC em PVVIH, os mecanismos neurais subjacentes a essa associação permanecem pouco compreendidos, particularmente em contextos de países de baixa e média renda (LMIC), onde o rastreamento cognitivo intensivo em recursos é desafiador. A literatura existente sugere que, em adultos mais velhos, a velocidade da marcha e a função cognitiva convergem devido ao recrutamento de redes cerebrais funcionais de ordem superior, especificamente a rede frontoparietal (FPN), à medida que o controle motor automático declina. No entanto, há uma carência de pesquisas que comparem diretamente grupos que diferem em exposição à doença e idade para determinar se o status de HIV modera a relação entre marcha, cognição e conectividade funcional intrínseca. Este estudo visa testar se a velocidade da marcha está associada a déficits cognitivos em PVVIH de meia-idade em um cenário de LMIC, se essa associação espelha a observada em adultos saudáveis mais velhos, e se anormalidades na conectividade funcional intrínseca servem como um marcador de LBAI que modera essas associações.

Metodologia
Este estudo empregou uma análise secundária de dados de uma coorte recrutada de um centro de saúde comunitária em Khayelitsha, Cidade do Cabo, África do Sul. A amostra primária consistiu em 39 participantes (17 PVVIH e 22 controles HIV-negativos) com uma idade média de aproximadamente 39 anos. Para garantir a validade dos achados relativos à LBAI, os participantes PVVIH eram ou não utilizavam terapia antirretroviral (TAR) ou estavam em TAR há menos de um mês.

• Avaliações Clínicas e Comportamentais: Os participantes foram submetidos a uma bateria neurocognitiva abrangente traduzida para o Xhosa, avaliando sete domínios: velocidade de processamento, linguagem, função executiva, memória de evocação tardia, aprendizagem, memória de trabalho e função motora. Uma pontuação neurocognitiva global foi derivada desses domínios. A velocidade da marcha foi medida usando uma caminhada cronometrada de 20 jardas (10 jardas de ida e volta), com o tempo médio de três tentativas registrado.
• Neuroimagem: Um subgrupo de participantes (11 PVVIH e 11 controles HIV-negativos) foi submetido à ressonância magnética funcional em estado de repouso (rs-fMRI) em um scanner Siemens Skyra 3T. Os dados foram pré-processados usando o pipeline HALFpipe, incluindo correção de movimento (ICA-AROMA, aCompCor) e suavização espacial.
• Análise de Conectividade: A conectividade funcional intrínseca foi avaliada usando sementes correspondentes a sete redes de estado de repouso canônicas (RSNs) definidas por Yeo et al. (2011), excluindo a rede límbica devido a problemas de atenuação de sinal. O estudo focou na conectividade intra-rede, especificamente na FPN, utilizando um framework de regressão multivariada (ferramenta AFNI FATCAT) para testar diferenças de grupo na associação entre conectividade e escores de marcha/cognição.
• Replicação: Para contextualizar os achados, a associação entre a velocidade da marcha e o desempenho neurocognitivo foi replicada usando um conjunto de dados grande e publicamente disponível de adultos mais velhos dos EUA (National Social Life, Health, and Aging Project; NSHAP, N=3196).

Principais Resultados

• Associação Marcha e Cognição: No coorte de LMIC, uma marcha mais lenta (tempo maior) predisse significativamente menores pontuações neurocognitivas globais ($t = -3,12, p < 0,008$) dentro do subgrupo PVVIH. Esta associação também foi observada na amostra total após ajuste para idade e sexo. Crucialmente, esta relação foi replicada no coorte NSHAP de adultos saudáveis mais velhos, confirmando uma robusta associação negativa entre o tempo de marcha e o desempenho cognitivo através de diferentes populações.
• Especificidade de Domínio: Análises bivariadas revelaram que a marcha mais lenta estava significadamente associada a um desempenho inferior nos domínios de memória, linguagem, aprendizagem e motor ao longo de toda a amostra. Após a correção de Bonferroni, a associação com a memória permaneceu significativa. No subgrupo PVVIH especificamente, foram encontradas associações significativas para memória e função motora.
• Moderação Neural (Conectividade FPN): O estudo identificou uma interação significativa entre o status de HIV e o tempo de marcha em relação à conectividade intrínseca da rede frontoparietal (FPN). Especificamente, em PVVIH, a marcha mais lenta e os menores escores de função executiva foram unicamente associados a padrões de conectividade alterados envolvendo o giro frontal inferior direito (r. IFG).
  • Em PVVIH, a marcha mais lenta e a função executiva mais pobre correlacionaram-se com menor conectividade entre o r. IFG e o giro pré-central direito.
  • Inversamente, em PVVIH, esses mesmos déficits correlacionaram-se com maior conectividade entre o r. IFG e o lobo parietal inferior esquerdo.
  • Essas associações específicas de conectividade-marcha/cognição não foram observadas no grupo de controle HIV-negativo.
• Especificidade de Rede: O efeito moderador do status de HIV na relação entre conectividade e marcha/cognição foi específico para a FPN; nenhuma interação significativa foi encontrada para as outras cinco RSNs avaliadas.

Significância e Alegações
Os autores afirmam que seus achados fornecem a primeira evidência, através de dois conjuntos de dados independentes (um de LMIC e outro de alta renda), de que a velocidade da marcha é um indicador robusto da função neurocognitiva em PVVIH, espelhando padrões observados no envelhecimento saudável. O estudo postula que a integridade da FPN, particularmente envolvendo o giro frontal inferior direito, medeia a relação entre marcha e função executiva em PVVIH.

O artigo sugere que o padrão de conectividade observado em PVVIH — especificamente a alteração no acoplamento entre regiões frontais e parietais — pode refletir mecanismos compensatórios prejudicados. Os autores propõem que o desempenho bem-sucedido em PVVIH pode depender do desengajamento da rede frontoparietal em favor de regiões motoras específicas, enquanto uma função FPN comprometida deixa os pacientes em desvantagem. Consequentemente, o estudo destaca a utilidade potencial de testes de marcha simples e não invasivos como uma ferramenta de triagem para LBAI em ambientes de recursos limitados. Os achados apoiam a hipótesia de que o envelhecimento acentuado associado ao HIV pode ser um mecanismo ligando a conectividade FPN anormal a uma pior função executiva e velocidade de marcha nesta população clínica.

Os autores mantêm um tom modesto quanto à causalidade, observando que, embora os achados sejam consistentes com LBAI, outros fatores não controlados no estudo podem contribuir para o declínio cognitivo. Eles também reconhecem limitações, incluindo o pequeno tamanho da amostra para a análise de rs-fMRI, o que limitou o poder estatístico para detectar interações, e a incapacidade de considerar totalmente os efeitos da exposição à TAR, apesar dos critérios de seleção.