Evidence that intrinsic brain connectivity moderates the association between gait and neurocognitive function in people living with HIV

Technisches Resümee: Belege dafür, dass die intrinsische Hirnkonnektivität die Assoziation zwischen Gang und neurokognitiver Funktion bei Menschen mit HIV moderiert

Problemstellung
Menschen, die mit HIV leben (PLWH), erleben HIV-assoziierte Hirnschädigungen (HABI), die häufig mit beschleunigtem Altern und neurokognitiven Beeinträchtigungen (NCI) einhergehen. Während eine langsamere Gehgeschwindigkeit als potenzielles klinisches Anzeichen für NCI bei PLWH identifiziert wurde, bleiben die neuronalen Mechanismen, die dieser Assoziation zugrunde liegen, unzureichend verstanden, insbesondere in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMIC), in denen ressourcenintensive kognitive Screenings eine Herausforderung darstellen. Die bestehende Literatur legt nahe, dass bei älteren Erwachsenen die Gehgeschwindigkeit und die kognitive Funktion aufgrund der Rekrutierung höherer funktioneller Hirnetzwerke, spezifisch des frontoparietalen Netzwerks (FPN), konvergieren, wenn die automatische motorische Kontrolle abnimmt. Es mangelt jedoch an Forschung, die Gruppen mit unterschiedlicher Krankheitsexposition und Alter direkt vergleicht, um zu bestimmen, ob der HIV-Status die Beziehung zwischen Gang, Kognition und intrinsischer funktioneller Konnektivität moderiert. Diese Studie zielt darauf ab zu testen, ob die Gehgeschwindigkeit mit kognitiven Defiziten bei mittelalten PLWH in einem LMIC-Setting assoziiert ist, ob diese Assoziation die bei gesunden älteren Erwachsenen beobachteten Muster widerspiegelt und ob abnormale intrinsische funktionelle Konnektivität als Marker für HABI dient, der diese Assoziationen moderiert.

Methodik
Diese Studie verwendete eine Sekundäranalyse von Daten einer Kohorte, die aus einem Gemeindegesundheitszentrum in Khayelitsha, Kapstadt, Südafrika, rekrutiert wurde. Die Primärstichprobe bestand aus 39 Teilnehmern (17 PLWH und 22 HIV-negative Kontrollen) mit einem Durchschnittsalter von etwa 39 Jahren. Um die Validität der Befunde hinsichtlich HABI zu gewährleisten, waren die PLWH-Teilnehmer entweder antiretroviraltherapie-naiv (ART-naiv) oder befanden sich seit weniger als einem Monat unter ART.

• Klinische und behaviorale Beurteilungen: Die Teilnehmer unterzogen sich einer umfassenden neurokognitiven Testbatterie, die ins Xhosa übersetzt wurde und sieben Domänen untersuchte: Verarbeitungsgeschwindigkeit, Sprache, exekutive Funktionen, verzögertes Abrufvermögen, Lernen, Arbeitsgedächtnis und motorische Funktionen. Ein globaler neurokognitiver Score wurde aus diesen Domänen abgeleitet. Die Gehgeschwindigkeit wurde mittels eines zeitgesteuerten 20-Yard-Laufs (10 Yards hin und zurück) gemessen, wobei die durchschnittliche Zeit von drei Durchgängen aufgezeichnet wurde.
• Neuroimaging: Eine Untergruppe der Teilnehmer (11 PLWH und 11 HIV-negative Kontrollen) unterzog sich einem Ruhezustands-funktionellen Magnetresonanztomographie-Verfahren (rs-fMRI) auf einem 3T Siemens Skyra Scanner. Die Daten wurden mittels der HALFpipe-Pipeline vorverarbeitet, einschließlich Bewegungskorrektur (ICA-AROMA, aCompOR) und räumlicher Glättung.
• Konnektivitätsanalyse: Die intrinsische funktionelle Konnektivität wurde unter Verwendung von Seeds bewertet, die sieben kanonischen Ruhezustandsnetzwerken (RSNs) gemäß Yeo et al. (2011) entsprechen, wobei das limbische Netzwerk aufgrund von Signalabschwächungsproblemen ausgeschlossen wurde. Die Studie konzentrierte sich auf die innerhalb des Netzwerks bestehende Konnektivität, speziell des FPN, unter Verwendung eines multivariaten Regressionsrahmens (AFNI FATCAT Toolbox), um Gruppenunterschiede in der Assoziation zwischen Konnektivität und Gang-/Kognitionsscores zu testen.
• Replikation: Um die Ergebnisse zu kontextualisieren, wurde die Assoziation zwischen Gehgeschwindigkeit und neurokognitiver Leistung in einem großen, öffentlich verfügbaren Datensatz älterer US-Amerikaner (National Social Life, Health, and Aging Project; NSHAP, N=3196) repliziert.

Wesentliche Ergebnisse

• Assoziation zwischen Gang und Kognition: In der LMIC-Kohorte sagte eine langsamere Gehgeschwindigkeit (längere Zeit) signifikant niedrigere globale neurokognitive Scores voraus ($t = -3.12, p < 0.008$) innerhalb der PLWH-Subgruppe. Diese Assoziation wurde auch in der Gesamtstichprobe nach Anpassung an Alter und Geschlecht beobachtet. Entscheidend war, dass diese Beziehung in der NSHAP-Kohorte gesunder älterer Erwachsener repliziert wurde, was eine robuste negative Assoziation zwischen Gangzeit und kognitiver Leistung über verschiedene Populationen hinweg bestätigt.
• Domänenspezifität: Bivariate Analysen zeigten, dass eine langsamere Gehgeschwindigkeit signifikant mit schlechterer Leistung in den Domänen Gedächtnis, Sprache, Lernen und Motorik über die gesamte Stichprobe hinweg assoziiert war. Nach Bonferroni-Korrektur blieb die Assoziation mit dem Gedächtnis signifikant. Speziell in der PLWH-Subgruppe wurden signifikante Assoziationen für die Domänen Gedächtnis und Motorik gefunden.
• Neuronale Moderation (FPN-Konnektivität): Die Studie identifizierte eine signifikante Interaktion zwischen dem HIV-Status und der Gangzeit hinsichtlich der intrinsischen Konnektivität des frontoparietalen Netzwerks (FPN). Speziell in der PLWH-Gruppe korrelierten eine langsamere Gehgeschwindigkeit und niedrigere Exekutivfunktionswerte einzigartig mit veränderten Konnektivitätsmusten, die den rechten inferioren frontalen Gyrus (r. IFG) betreffen.
  • Bei PLWH korrelierten langsamerer Gang und schlechtere Exekutivfunktionen mit einer geringeren Konnektivität zwischen dem r. IFG und dem rechten präzentralen Gyrus.
  • Umgekehrt korrelierten dieselben Defizite bei PLWH mit einer größeren Konnektivität zwischen dem r. IFG und dem linken inferioren Parietallappen.
  • Diese spezifischen Konnektivitäts-Gang/Kognitions-Assoziationen wurden in der HIV-negativen Kontrollgruppe nicht beobachtet.
• Netzwerkspezifität: Der moderierende Effekt des HIV-Status auf die Beziehung zwischen Konnektivität und Gang/Kognition war spezifisch für das FPN; es wurden keine signifikanten Interaktionen für die anderen fünf untersuchten RSNs gefunden.

Bedeutung und Behauptungen
Die Autoren behaupten, dass ihre Ergebnisse die ersten Belege (über zwei unabhängige Datensätze hinweg, einen aus einem LMIC und einen aus einem Hochlohnland) dafür liefern, dass die Gehgeschwindigkeit ein robuster Indikator für die neurokognitive Funktion bei PLWH ist und Muster sieht, die bei gesundem Altern auftreten. Die Studie postuliert, dass die Integrität des FPN, insbesondere unter Beteiligung des rechten inferioren frontalen Gyrus, die Beziehung zwischen Gang und Exekutivfunktion bei PLWH vermittelt.

Das Papier legt nahe, dass das beobachtete Konnektivitätsmuster bei PLWH – spezifisch die veränderte Kopplung zwischen frontalen und parietalen Regionen – gestörte Kompensationsmechanismen widerspiegeln könnte. Die Autoren schlagen vor, dass eine erfolgreiche Leistung bei PLWH auf der Dissoziation des frontoparietalen Netzwerks zugunsten motor-spezifischer Regionen beruhen könnte, während eine beeinträchtigte FPN-Funktion die Patienten benachteiligt. Folglich unterstreicht die Studie den potenziellen Nutzen einfacher, nicht-invasiver Gangtests als Screening-Instrument für HABI in ressourcenarmen Settings. Die Ergebnisse stützen die Hypothese, dass ein HIV-assoziierter beschleunigter Alterungsprozess ein Mechanismus sein könnte, der abnormale FPN-Konnektivität mit schlechterer Exekutivfunktion und langsamerer Gehgeschwindigkeit in dieser klinischen Population verknüpft.

Die Autoren wahren einen moderaten Ton hinsichtlich der Kausalität und merken an, dass die Befunde zwar konsistent mit HABI sind, andere Faktoren, die in der Studie nicht kontrolliert wurden, jedoch ebenfalls zum kognitiven Abbau beitragen könnten. Sie räumen zudem Einschränkungen ein, darunter die kleine Stichprobengröße für die rs-fMRI-Analyse, die die statistische Power für die Detektion von Interaktionen einschränkte, sowie die Unfähigkeit, die Effekte der ART-Exposition trotz der Auswahlkriterien vollständig zu berücksichtung zu ziehen.