Evidence that intrinsic brain connectivity moderates the association between gait and neurocognitive function in people living with HIV

技術的要約：HIV陽性者における歩行と神経認知機能の関連を、固有の脳結合が調整するという証拠

問題提起
HIV陽性者（PLWH）は、加速的な老化や神経認知障害（NCI）としばしば関連するHIV関連脳損傷（HABI）を経験する。歩行速度の低下は、PLWHにおけるNCIの潜在的な臨床徴候として特定されているが、その関連性の根底にある神経メカニズムは、特にリソース集約的な認知スクリーニングが困難な中低所得国（LMIC）の設定においては、依然として十分に解明されていない。既存の文献は、高齢者において、自動的な運動制御が低下するにつれて、高次機能ネットワーク、特に前頭頭頂ネットワーク（FPN）の動員が行われるため、歩行速度と認知機能が収束することを示唆している。しかし、疾患への曝露と年齢が異なるグループ間を直接比較し、HIVステータスが歩行、認知、および固有の機能的結合の関係を調整するかどうかを判断する研究は不足している。本研究は、中等度の年齢層のPLWHにおいて、歩行速度が認知機能の低下と関連しているか、その関連性が健康な高齢者で見られるものと同様であるか、そして固有の機能的結合の異常がHABIのマーカーとしてこれらの関連を調整するかどうかを検証することを目的としている。

方法論
本研究は、南アフリカ共和国ケープタウンのコミュニティヘルスセンターからリクルートされたコホートの二次解析を用いた。主要サンプルは、平均年齢約39歳の39名の参加者（PLWH 17名、HIV陰性対照群 22名）で構成された。HABIに関する知見の妥当性を確保するため、PLWHの参加者は、抗レトロウイルス療法（ART）未経験、またはART開始から1ヶ月未満の者に限定した。

• 臨床および行動評価： 参加者は、処理速度、言語、実行機能、遅延再生、学習、ワーキングメモリ、および運動機能の7つの領域を評価する、コサ語に翻訳された包括的な神経認知バッテリーを受けた。グローバルな神経認知スコアは、これらの領域から導出された。歩行速度は、20ヤードの往復歩行（10ヤードの往復）を用いて測定され、3回の試行の平均時間が記録された。
• 神経画像法： サブセットの参加者（PLWH 11名、HIV陰性対照群 11名）が、3T Siemens Skyraスキャナーを用いた安静時機能的磁気共鳴画像法（rs-fMRI）を受けた。データは、モーション補正（ICA-AROMA, aCompCor）を含むHALFpipeパイプラインを用いて前処理された。
• 結合解析： 固有の機能的結合は、Yeoら（2011）によって定義された7つの標準的な安静時ネットワーク（RSN）に対応するシードを用いて評価された（信号減衰の問題により辺縁系ネットワークは除外）。本研究では、特にFPNにおけるネットワーク内結合に焦点を当て、AFNF FATCATツールボックスを用いた多変量回帰フレームワークを使用して、結合と歩行/認知スコアの間のグループ間の差をテストした。
• 再現： 知見を文脈化するため、米国の高齢者の大規模な公開データセット（National Social Life, Health, and Aging Project; NSHAP, N=3196）を用いて、歩行速度と認知機能の関連を再現した。

主な結果

• 歩行と認知の関連： LMICコホートにおいて、PLWHのサブグループ内で、歩行速度の低下（時間の長期化）は、より低いグローバル神経認知スコアを有意に予測した（$t = -32, p < 0.008$）。この関連性は、年齢と性別を調整した後も全サンプルにおいて観察された。決定的なことに、この関係は健康な高齢者のNSHAPコホートでも再現され、異なる集団間における歩行時間と認知機能の間の強固な負の関連性が確認された。
• 領域特異性： 二変量解析により、歩行速度の低下は、全サンプルにおいて記憶、言語、学習、および運動の領域におけるパフォーマンスの低下と有意に関連していることが明らかになった。ボンフェローニ補正後も、記憶との関連は有意なままとなった。特にPLWHのサブグループにおいては、記憶および運動機能において有意な関連が見られた。
• 神経学的調整（FPN結合）： 本研究は、HIVステータスと歩行時間に関する、前頭頭頂ネットワーク（FPN）の固有結合の有意な相互作用を特定した。具体的には、PLWHにおいて、歩行速度の低下と実行機能の低下は、右下前頭回（r. IFG）を伴う結合パターンの変化と特異的に関連していた。
  • PLWHでは、歩行速度の低下および実行機能の低下は、r. IFGと右中心前回の間の結合の「減少」と相関していた。
  • 逆に、PLWHでは、これらの欠陥は、r. IFGと左下頭頂葉の間の結合の「増大」と相関していた。
  • これらの特定の結合－歩行/認知の関連は、HIV陰性の対照群では観察されなかった。
• ネットワーク特異性： HIVステータスによる結合と歩行/認知の関係に対する調整効果はFPNに特異的であり、評価された他の5つのRSNについては有意な相互作用は見られなかった。

意義と主張
著者らは、彼らの知見が、2つの独立したデータセット（一つのLMIC、一つの高所得国）にわたる、歩行速度が神経認知機能の堅牢な指標であり、健康な老化で見られるパターンを反映しているという最初の証拠を提供すると主張している。本研究は、FPN（特に右下前頭回を含む部分）の完全性が、PLWHにおける歩行と実行機能の関係を媒介していると仮定している。

論文は、PLWHで見られる結合のパターン（具体的には、前頭部と頭頂部の間の結合の変化）が、不完全な代償メカニズムを反映している可能性があることを示唆している。著者らは、PLWHにおける成功的なパフォーマンスは、前頭頭頂ネットワークを運動特異的な領域へと切り離す（disengagement）ことに依存する一方で、損傷したFPN機能は患者を不利な状況に置くというモデルを提案している。したがって、本研究は、リソースの限られた環境におけるHABIのスクリーニングツールとしての、単純で非侵襲的な歩行テストの有用性を強調している。これらの知見は、HIVに関連した「加速的な老化」が、この臨床集団における異常なFPN結合と、より低い実行機能および遅い歩行速度を結びつけるメカニズムであるという仮説を支持している。

著者らは、因果関係に関するトーンは控えめであり、知見はHABIと一致しているものの、本研究で制御されていない他の要因が認知機能低下に寄与している可能性があることを述べている。また、rs-fMRI解析のサンプルサイズが小さいため、相互作用を検出するための統計的検出力が制限されたことや、選択基準にもかかわらずART曝露の影響を完全に説明できなかったことなどの限界も認めている。