Evidence that intrinsic brain connectivity moderates the association between gait and neurocognitive function in people living with HIV

Technische Samenvatting: Bewijs dat intrinsieke hersenconnectiviteit de associatie tussen loopgedrag en neurocognitieve functie bij mensen met hiv moduleert

Probleemstelling
Mensen die leven met hiv (PLWH) ervaren hiv-geassocieerde hersenbeschadiging (HABI), wat vaak wordt gelinkt aan versnelde veroudering en neurocognitieve stoornissen (NCI). Hoewel een lagere loopsnelheid is geïdentificeerd als een potentieel klinisch teken van NCI bij PLWH, blijven de neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan deze associatie onvoldoende begrepen, met name in lage- en middeninkomenslanden (LMIC) waar middelenintensieve cognitieve screening een uitdaging vormt. Bestaande literatuur suggereert dat bij oudere volwassenen de loopsnelheid en cognitieve functie samenkomen door de rekrutering van hogere-orde functionele hersennetwerken, specifiek het frontopariëtale netwerk (FPN), naarmate de automatische motorische controle afneemt. Er is echter een gebrek aan onderzoek dat groepen die verschillen in ziekteblootstelling en leeftijd direct vergelijkt om te bepalen of de hiv-status de relatie tussen loopgedrag, cognitie en intrinsieke functionele hersenconnectiviteit moduleert. Deze studie beoogt te testen of de loopsnelheid geassocieerd is met cognitieve tekorten bij middelbare PLWH in een LMIC-setting, of deze associatie de patronen weerspiegelt die worden gezien bij gezonde oudere volwassenen, en of abnormale intrinsieke functionele connectiviteit dient als een marker voor HABI die deze associaties moduleert.

Methodologie
Deze studie maakte gebruik van een secundaire analyse van gegevens uit een cohort gerekruteerd van een gemeenschapshulpcentrum in Khayelitsha, Kaapstad, Zuid-Afrika. De primaire steekproef bestond uit 3yen 39 deelnemers (17 PLWH en 22 hiv-negatieve controles) met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 39 jaar. Om de validiteit van de bevindingen met betrekking tot HABI te waarborgen, waren de PLWH-deelnemers ofwel naïef voor antiretrovirale therapie (ART), of hadden zij minder dan één maand ART gebruikt.

• Klinische en gedragsmatige beoordelingen: Deelnemers ondergingen een uitgebreide neurocognitieve batterij vertaald in het Xhosa, die zeven domeinen beoordeelde: verwerkingssnelheid, taal, executieve functies, vertraagde herinnering, leren, werkgeheugen en motorische functie. Een globale neurocognitieve score werd afgeleid van deze domeinen. De loopsnelheid werd gemeten met behulp van een getimede wandeling van 20 yards (10 yards heen en terug), waarbij het gemiddelde van drie proeven werd genoteerd.
• Neuroimaging: Een subgroep van deelnemers (11 PLWH en 11 hiv-negatieve controles) onderging resting-state functionele MRI (rs-fMRI) op een 3T Siemens Skyra scanner. De gegevens werden voorbewerkt met de HALFpipe-pipeline, inclusiële bewegingscorrectie (ICA-AROMA, aCompCor) en ruimtelijke smoothing.
• Connectiviteitsanalyse: Intrinsieke functionele connectiviteit werd beoordeeld met zaden (seeds) die overeenkomen met zeven canonieke resting-state netwerken (RSNs) gedefinieerd door Yeo et al. (2011), waarbij het limbische netwerk werd uitgesloten vanwege signaalattenuatieproblemen. De studie richtte zich op binnen-netwerk connectiviteit, specifiek de FPN, met gebruik van een multivariat regressiekader (AFNI FATCAT toolbox) om te testen voor groepsverschillen in de associatie tussen connectiviteit en loop/cognitieve scores.
• Replicatie: Om de bevindingen te contextualiseren, werd de associatie tussen loopsnelheid en neurocognitieve prestaties gerepliceerd met een grote, publiek beschikbare dataset van oudere Amerikaanse volwassenen (National Social Life, Health, and Aging Project; NSHAP, N=3976).

Belangrijkste resultaten

• Associatie tussen loopgedrag en cognitie: In de LMIC-cohort voorspelde een tragere loopsnelheid (langere tijd) significant lagere globale neurocognitieve scores ($t = -3.12, p < 0.008$) binnen de PLWH-subgroep. Deze associatie werd ook waargenomen in de totale steekproef na correctie voor leeftijd en geslacht. Cruciaal is dat deze relatie werd gerepliceerd in de NSHAP-cohort van gezonde oudere volwassenen, wat een robuuste negatieve associatie tussen looptijd en cognitieve prestaties bevestigt over verschillende populaties heen.
• Domeinspecificiteit: Bivariante analyses toonden aan dat een tragere loopgang significant geassocieerd was met slechtere prestaties in de domeinen geheugen, taal, leren en motoriek over de gehele steekproef. Na Bonferroni-correctie bleef de associatie met geheugen significant. In de PLWH-subgroep specifiek werden significante associaties gevonden voor geheugen en motorische functie.
• Neurale moderatie (FPN-connectiviteit): De studie identificeerde een significante interactie tussen hiv-status en looptijd met betrekking tot de intrinsieke connectiviteit van het frontopariëtale netwerk (FPN). Specifiek, in PLWH waren tragere loopsnelheid en lagere executieve functiescores uniek geassocieerd met veranderde connectiviteitspatronen betrokken bij de rechter inferieure frontale gyrus (r. IFG).
  • In PLWH correleerden tragere loopgang en slechtere executieve functies met minder connectiviteit tussen de r. IFG en de rechter precentrale gyrus.
  • Omgekeerd correleerden deze zelfde tekorten in PLWH met grotere connectiviteit tussen de r. IFG en de linker inferieure pariëtale lobus.
  • Deze specifieke connectiviteit-loop/cognitie-associaties werden niet waargenomen in de hiv-negatieve controlegroep.
• Netwerkspecificiteit: Het modererende effect van de hiv-status op de relatie tussen connectiviteit en loop/cognitie was specifiek voor de FPN; er werden geen significante interacties gevonden voor de andere vijf geëvalueerde RSN's.

Betekenis en claims
De auteurs beweren dat hun bevindingen het eerste bewijs leveren, over twee onafhankelijke datasets (één LMIC, één hooginkomen), dat de loopsnelheid een robuuste indicator is van neurocognitieve functie bij PLWH, waarbij patronen die worden gezien bij gezond ouder worden worden gespiegeld. De studie stelt dat de integriteit van de FPN, met name betrokken bij de rechter inferieure frontale gyrus, de relatie tussen loopgedrag en executieve functie bij PLWH medieert.

Het artikel suggereert dat het waargenomen connectiviteitspatroon in PLWH — specifiek de veranderde koppeling tussen frontale en pariëtale regio's — het gevolg kan zijn van geïmpaired compensatiemechanismen. De auteurs stellen dat succesvolle prestaties in PLWH mogelijk afhangen van het ontkoppelen van het frontopariëtale netwerk ten gunste van motorische specifieke regio's, terwijl een gecompromitteerde FPN-functie patiënten een nadeel laat ervaren. Bij consequentie onderstreept de studie het potentiële nut van eenvoudige, niet-invasieve looptesten als screeningsinstrument voor HABI in omgevingen met beperkte middelen. De bevindingen ondersteunen de hypothese dat hiv-geassocieerde geaccentueerde veroudering een mechanisme kan zijn dat abnormale FPN-connectiviteit koppelt aan een slechtere executieve functie en een tragere loopsnelheid in deze klinische populatie.

De auteurs hanteren een bescheiden toon met betrekking tot causaliteit, waarbij zij opmerken dat hoewel de bevindingen consistent zijn met HABI, andere factoren die niet in de studie werden gecontroleerd, kunnen bijdragen aan cognitieve achteruitgang. Zij erkennen ook beperkingen, waaronder de kleine steekproefomvang voor de rs-fMRI-analyse, die de statistische kracht voor het detecteren van interacties beperkte, en het onvermogen om de effecten van ART-blootstelling volledig te verantwoorden ondanks de selectiecriteria.