Comparative Safety and Effectiveness of Apixaban Versus Rivaroxaban for the Treatment of Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-Analysis

기술 요약: VTE 치료를 위한 아픽사반(Apixaban)과 리바록사반(Rivaroxaban)의 안전성 및 유효성 비교

문제 제기
심부정맥 혈전증(DVT)과 폐색전증(PE)을 포함하는 정맥 혈전색전증(VTE)은 높은 이환율과 사망률을 동반하는 흔한 심혈관 질환이다. 직접 경구 항응고제(DOAC), 특히 아픽사반과 리바록사반은 VTE 치료의 표준 요법이다. 그러나 두 약제의 안전성과 유효성에 대한 비교 근거는 일관되지 않은 상태로 남아 있었다. 기존 문헌들은 주로 관찰 연구와 간접 비교로 구성되어 있었으며, 상충되는 결론을 내놓았다. 일부 연구는 리바록사반이 VTE 재발을 감소시킨다고 제안한 반면, 다른 연구들은 유의미한 차이가 없다고 밝혔고, 또 다른 연구들은 아픽사반을 선호하기도 했다. 더욱이, Castellucci(2026)의 최근 무작위 대조 시험(RCT)은 아픽사반이 출혈과 사망을 줄일 수 있다는 새로운 고품질의 근거를 제공하며, 기존의 관찰 연구 데이터와 함께 이러한 신규 데이터를 정량적으로 합성하여 논쟁을 해결할 필요성을 제기했다.

연구 방법론
본 연구는 PRISMA 가이드라인에 따라 수행된 체계적 문헌 고찰 및 메타 분석이다.

• 데이터 소스: PubMed (MEDLINE), Scopus, Cochrane Library를 대상으로 포괄적인 검색을 수행하였으며, 수동 문헌 확인을 병행하였다.
• 선정 기준: 본 검토에는 연령에 관계없이 VTE 환자를 대상으로 아픽사반과 리바록사반을 비교한 무작위 대조 시험(RCT) 및 비무작위 관찰 연구(전향적 또는 후향적 코호트)를 포함하였다. 선정된 연구는 사전에 정의된 결과 중 적어도 하나를 보고해야 했다.
• 포함된 연구: 총 95,689명의 환자를 포함하는 9개의 연구(관찰 연구 8개, RCT 1개[Castellucci 2026])가 선정되었다.
• 결과 지표:
  • 주요 지표: VTE 재발, 전 원인 사망률, 주요 출혈, 임상적으로 유의한 비주요 출혈(CRNMB).
  • 이차 지표: 위장관(GI) 출혈.
• 통계 분석: RStudio(meta 및 metafor 패키지)에서 위험 모델(random-effects model)을 사용하여 데이터를 통합하였으며, 효과 측정치로 위험비(Hazard Ratio, HR)를 사용하였다. 이질성은 $I^2$ 통계량과 $\tau^2$를 사용하여 정량화하였다. 편향 위험은 관찰 연구의 경우 ROBINS-I를, RCT의 경우 Cochrane RoB 2.0을 사용하여 평가하였다. 민감도 분석은 영향력이 큰 이상치를 순차적으로 제거하며 수행되었으며, 연령, 암 상태, 추적 관찰 기간에 따른 하위 그룹 분석을 실시하였다.

주요 결과
메타 분석을 통해 도출된 통합 결과는 다음과 같다:

• 주요 출혈(Major Bleeding): 아픽사반은 리바록사반에 비해 주요 출혈을 통계적으로 유의하게 감소시켰다 (HR 0.66, 95% CI 0.50–0.86; $p=0.002$).
• 임상적으로 유의한 비주요 출혈(CRNMB): 아픽사반은 CRNMB를 유의하게 감소시켰다 (HR 0.59, 95% CI 0.42–0.84; $p=0.003$).
• 위장관(GI) 출혈: 아픽사반 투여 시 위장관 출혈의 유의한 감소가 관찰되었다 (HR 0.75, 95% CI 0.61–0.92; $p=0.0058$), 이질성은 없었다 ($I^2=0\%$).
• VTE 재발: 아픽사반이 재발을 줄이는 경향을 보였으나(HR 0.76), 통계적으로 유의하지 않았다 (95% CI 0.51–1.15; $p=0.19$). 높은 이질성($I^2=66.8\%$)이 관찰되었으며, 이는 주로 Dawwas 2018 연구에 의해 유발되었다. 해당 이상치를 제거한 민감도 분석 결과 HR이 0.91로 변화하였으며, 이는 두 약제 간에 유의한 차이가 없음을 더욱 시사한다.
• 전 원인 사망률(All-Cause Mortality): 두 약제 간에 통계적으로 유의한 차이가 발견되지 않았다 (HR 0.91, 95% CI 0.75–1.11; $p=0.369$).

의의 및 주장
저자들은 본 메타 분석이 출혈 위험이 높은 VTE 환자에게 리바록사반보다 아픽사반을 우선적으로 사용하는 것을 뒷받침하는 결정적인 근거를 제공한다고 주장한다. 본 연구는 아픽사반이 주요 출혈, 비주요 출혈 및 위장관 출혈의 유의한 감소를 입증함으로써 더 유리한 출혈 안전 프로파일을 제공한다고 결론짓는다.

그러나 본 논문은 유효성에 대해서는 신중한 입장을 유지한다. 저자들은 VTE 예방 및 전 원인 사망률 감소 측면에서 두 약제의 효능이 유사해 보이며, 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다고 단언한다. 저자들은 재발 및 사망 결과에서 나타난 높은 이질성이 주로 관찰 데이터(9개 중 8개)에 내재된 연구 설계, 환자군 및 잔류 혼란 변수(residual confounding)에서 기인한 것이라고 강조한다.

본 연구는 아픽사반의 안전 프로파일이 우월하지만, 항응고제 선택은 출혈 위험을 포함한 환자 개별의 위험 요인에 따라 개별화되어야 한다고 강조한다. 저자들은 혼란 변수와 선택 편향을 줄이기 위해 대규모의 직접 비교 무작위 연구를 추가로 실시할 것을 촉구하며, 향후 증거 합성을 개선하기 위해 출혈 및 재발에 대한 표준화된 정의가 필요하다고 언급하였다. 또한, 약동학적 차이가 안전 프로파일을 변화시킬 수 있는 고령자 및 암 환자와 같은 특정 하위 그룹에 대한 전용 연구의 필요성을 제기하였다.