Comparative Safety and Effectiveness of Apixaban Versus Rivaroxaban for the Treatment of Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-Analysis

技术摘要：阿哌沙班与利伐沙班治疗静脉血栓栓塞症（VTE）的安全性与有效性比较

问题陈述
静脉血栓栓塞症（VTE），包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），是一种具有显著发病率和死亡率的常见心血管疾病。直接口服抗凝剂（DOACs），特别是阿哌沙班和利伐沙班，是治疗 VTE 的标准疗法。然而，关于两者安全性与有效性的比较证据仍存在不一致性。以往的文献主要由观察性研究和间接比较组成，得出的结论相互矛盾：一些研究认为利伐沙班降低了 VTE 复发率，另一些则发现没有显著差异，还有一些研究则更倾向于阿哌沙班。此外，Castellucci（2026）近期开展的一项随机对照试验（RCT）提供了新的高质量证据，表明阿哌沙班可能减少出血和死亡，因此有必要将这一新兴数据与现有观察性研究进行定量合成，以解决这一争论。

方法学
本研究是一项按照 PRISMA 指南进行的系统评价和荟萃分析。

• 数据来源： 在 PubMed (MEDLINE)、Scopus 和 Cochrane 图书馆进行了全面检索，并辅以手动参考文献核查。
• 纳入标准： 本综述纳入了比较不同年龄段 VTE 患者使用阿哌沙班与利伐沙班的随机对照试验（RCTs）和非随机观察性研究（前瞻性或回顾性队列研究）。研究必须报告至少一个预定义的结局指标。
• 纳入研究： 共选择了 9 项研究，包括 8 项观察性研究和 1 项 RCT（Castellucci 2026），总计 95,689 名患者。
• 结局指标：
  • 主要指标： VTE 复发、全因死亡率、大出血和临床相关非重大出血（CRNMBB）。
  • 次要指标： 胃肠道（GI）出血。
• 统计分析： 使用 RStudio 中的 meta 和 metafor 包，采用随机效应模型对数据进行合并，以风险比（HR）作为效应量。使用 $I^2$ 统计量和 $\tau^2$ 对异质性进行量化。使用 ROBINS-I 对观察性研究进行偏倚风险评估，并使用 Cochrane RoB 2.0 对 RCT 进行评估。通过依次剔除具有影响力的离群值进行敏感性分析，并根据年龄、癌症状态和随访时间进行了亚组分析。

关键结果
荟萃分析得出以下合并结果：

• 大出血： 与利伐沙班相比，阿哌沙班与大出血风险的显著降低相关（HR 0.66, 95% CI 0.50–0.86; $p=0.002$）。
• 临床相关非重大出血（CRNMB）： 阿哌沙班在降低 CRNMB 方面表现出显著效果（HR 0.59, 95% CI 0.42–0.84; $p=0.003$）。
• 胃肠道出血： 使用阿哌沙班观察到胃肠道出血显著减少（HR 0.75, 95% CI 0.61–0.92; $p=0.0058$），且无异质性（$I^2=0\%$）。
• VTE 复发： 虽然阿哌沙班显示出降低复发的趋势（HR 0.76），但结果在统计学上并不显著（95% CI 0.51–1.15; $p=0.19$）。观察到高度异质性（$I^2=66.8\%$），这主要是由 Dawwas 2018 年的研究驱动；在剔除该离群值后的敏感性分析中，HR 变为 0.91，进一步表明不存在显著差异。
• 全因死亡率： 两款药物之间未发现统计学上的显著差异（HR 0.91, 95% CI 0.75–1.11; $p=0.369$）。

意义与主张
作者声称，本荟萃分析提供了支持在出血风险增加的 VTE 患者中优先使用阿哌沙班而非利伐沙班的关键证据。研究结论认为，阿哌沙班具有更优的出血安全性，表现为大出血、非重大出血及胃肠道出血事件的显著减少。

然而，本文对有效性的立场较为审慎。作者指出，两种药物在预防 VTE 复发和降低全因死亡率方面的疗效似乎具有可比性，未观察到统计学上的显著差异。作者强调，在复发和死亡率结局中观察到的异质性，可能源于研究设计、患者群体以及由于 9 项研究中有 8 项为观察性研究而导致的残余混杂因素。

研究强调，虽然阿哌沙班的安全性特征更优，但抗凝药物的选择应基于患者的具体风险因素进行个体化处理，尤其是出血风险。作者呼吁开展更多大规模的头对头随机对照研究，以减少混杂因素和选择性偏倚，并建议对出血和复发的定义进行标准化，以改进未来的证据合成。此外，他们还指出需要针对特定亚组（如老年人和癌症患者）进行专门研究，因为药代动力学的差异可能会改变安全性特征。