Comparative Safety and Effectiveness of Apixaban Versus Rivaroxaban for the Treatment of Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-Analysis

Resumo Técnico: Comparação de Segurança e Eficácia entre Apixabana e Rivaroxabana para o Tratamento de VTE

Definição do Problema
A Tromboembolia Venosa (TEV), que abrange a Trombose Venosa Profunda (TVP) e o Embolismo Pulmonar (EP), é uma condição cardiovascular prevalente com morbidade e mortalidade significativas. Os Anticoagulantes Orais Diretos (ACODs), especificamente a apixabana e a rivaroxabana, são o padrão de cuidado para o tratamento da TEV. No entanto, as evidências comparativas relativas à sua segurança e eficácia permaneceram inconsistentes. A literatura anterior, composta em grande parte por estudos observacionais e comparações indiretas, apresentou conclusões conflitantes: alguns sugeriram que a rivaroxabana reduzia a recorrência de TEV, outros não encontraram diferença significativa e alguns favoreceram a apixabana. Além disso, um ensaio clínico randomizado (ECR) recente realizado por Castellucci (2026) forneceu novas evidências de alta qualidade sugerindo que a apixabana poderia reduzir o sangramento e a mortalidade, necessitando de uma síntese quantitativa destes dados emergentes juntamente com os estudos observacionais existentes para resolver o debate.

Metodologia
Este estudo é uma revisão sistemática e metanálise conduzida de acordo com as diretrizes PRISMA.

• Fontes de Dados: Foi realizada uma busca abrangente nas bases PubMed (MEDLINE), Scopus e Cochrane Library, complementada pela verificação manual de referências.
• Critérios de Elegibilidade: A revisão incluiu Ensaios Clínicos Randomizados (ECRs) e estudos observacionais não randomizados (coortes prospectivas ou retrospectivas) comparando apixabana com rivaroxabana em pacientes de qualquer idade com TEV. Os estudos deveriam relatar pelo menos um desfecho predefinido.
• Estudos Incluídos: Nove estudos foram selecionados, compreendendo 8 estudos observacionais e 1 ECR (Castellucci 2026), totalizando 95.689 pacientes.
• Desfechos:
  • Primários: Recorrência de TEV, mortalidade por todas as causas, sangramento maior e sangramento não maior clinicamente relevante (SNMCR).
  • Secundários: Sangramento gastrointestinal (GI).
• Análise Estatística: Os dados foram agrupados utilizando um modelo de efeitos aleatórios no RStudio (pacotes meta e metafor) com Razões de Risco (HR) como medida de efeito. A heterogeneidade foi quantificada utilizando o estatístico $I^2$ e $\tau^2$. O risco de viés foi avaliado usando ROBINS-I para estudos observacionais e Cochrane RoB 2.0 para o ECR. Análises de sensibilidade foram realizadas removendo sequencialmente outliers influentes, e análises de subgrupo foram conduzidas com base na idade, status de câncer e duração do acompanhamento.

Resultos Principais
A metanálise gerou os seguintes resultados agrupados:

• Sangramento Maior: A apixabana foi associada a uma redução estatisticamente significativa no sangramento maior em comparação com a rivaroxabana (HR 0,66, IC 95% 0,50–0,86; $p=0,002$).
• Sangramento Não Maior Clinicamente Relevante (SNMCR): A apixabana demonstrou uma redução significativa no SNMCR (HR 0,59, IC 95% 0,42–0,84; $p=0,003$).
• Sangramento Gastrointestinal: Observou-se uma redução significativa no sangramento GI com a apixabana (HR 0,75, IC 95% 0,61–0,92; $p=0,0058$), sem heterogeneidade ($I^2=0\%$).
• Recorrência de TEV: Embora a apixabana tenha mostrado uma tendência de redução na recorrência (HR 0,76), o resultado não foi estatisticamente significativo (IC 95% 0,51–1,15; $p=0,19$). Uma alta heterogeneidade ($I^2=66,8\%$) foi observada, sendo amplamente impulsionada pelo estudo Dawwas 2018; a análise de sensibilidade removendo este outlier deslocou o HR para 0,91, indicando adicionalmente que não há diferença significativa.
• Mortalidade por Todas as Causas: Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre os dois fármacos (HR 0,91, IC 95% 0,75–1,11; $p=0,369$).

Significância e Alegações
Os autores alegam que esta metanálise fornece evidências críticas apoiando o uso preferencial de apixabana sobre a rivaroxabana para pacientes com TEV que apresentam um risco aumentado de sangramento. O estudo conclui que a apixabana oferece um perfil de segurança de sangramento mais favorável, evidenciado por reduções significativas nos eventos de sangramento maior, não maior e gastrointestinal.

No entanto, o artigo mantém uma postura modesta em relação à eficácia. Afirma que a eficácia de ambos os fármacos na prevenção da recorrência de TEV e na redução da mortalidade por todas as causas parece comparável, não sendo observadas diferenças estatisticamente significativas. Os autores destacam que a heterogeneidade observada nos desfechos de recorrência e mortalidade provavelmente decorre de diferenças nos desenhos dos estudos, populações de pacientes e confusão residual inerente ao conjunto de dados predominantemente observacional (8 de 9 estudos).

O estudo enfatiza que, embora o perfil de segurança da apixabana seja superior, a escolha do anticoagulante deve ser individualizada com base nos fatores de risco específicos do paciente, particularmente o risco de sangramento. Os autores defendem a realização de novos estudos randomizados de grande escala, frente a frente, para reduzir a confusão e o viés de seleção, e para a utilização de definições padronizadas de sangramento e recorrência para melhorar a síntese de evidências futura. Eles também observam a necessidade de estudos dedicados a subgrupos específicos, como idosos e pacientes com câncer, onde diferenças farmacocinéticas podem alterar os perfis de segurança.