Comparative Safety and Effectiveness of Apixaban Versus Rivaroxaban for the Treatment of Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-Analysis

Resumen Técnico: Comparación de la Seguridad y Efectividad de Apixaban frente a Rivaroxaban para el Tratamiento de la VTE

Planteamiento del Problema
La tromboembolia venosa (TEV), que comprende la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP), es una condición cardiovascular prevalente con una morbilidad y mortalidad significativas. Los anticoagulantes orales directos (AOD), específicamente apixaban y rivaroxaban, son el estándar de cuidado para el tratamiento de la TEV. Sin embargo, la evidencia comparativa sobre su seguridad y efectividad ha sido inconsistente. La literatura previa, compuesta en gran medida por estudios observacionales y comparaciones indirectas, arrojó conclusiones contradictorias: algunos sugirieron que el rivaroxaban reducía la recurrencia de la TEV, otros no encontraron diferencias significativas y algunos favorecieron al apixaban. Además, un ensayo controlado aleatorizado (ECA) reciente realizado por Castellucci (2026) proporcionó nueva evidencia de alta calidad que sugiere que el apixaban podría reducir el sangrado y la mortalidad, lo que requiere una síntesis cuantitativa de estos datos emergentes junto con los estudios observacionales existentes para resolver el debate.

Metodología
Este estudio es una revisión sistemática y un metaanálisis realizados de acuerdo con las directrices PRISMA.

• Fuentes de Datos: Se realizó una búsqueda exhaustiva en PubMed (MEDLINE), Scopus y la Cochrane Library, complementada con la revisión manual de referencias.
• Criterios de Elegibilidad: La revisión incluyó ensayos controlados aleatorizados (ECA) y estudios observacionales no aleatorizados (cohortes prospectivas o retrospectivas) que compararan apixaban con rivaroxaban en pacientes de cualquier edad con TEV. Los estudios debían informar al menos un resultado predefinido.
• Estudios Incluidos: Se seleccionaron nueve estudios, que comprenden 8 estudios observacionales y 1 ECA (Castellucci 2026), con un total de 95,689 pacientes.
• Resultados:
  • Primarios: Recurrencia de la TEV, mortalidad por todas las causas, sangrado mayor y sangrado no mayor clínicamente relevante (SNMCR).
  • Secundarios: Sangrado gastrointestinal (GI).
• Análisis Estadístico: Los datos se agruparon utilizando un modelo de efectos aleatorios en RStudio (paquetes meta y metafor) con los Hazard Ratios (HR) como medida de efecto. La heterogeneidad se cuantificó mediante el estadístico $I^2$ y $\tau^2$. El riesgo de sesgo se evaluó mediante ROBINS-I para los estudios observacionales y Cochrane RoB 2.0 para el ECA. Se realizaron análisis de sensibilidad eliminando secuencialmente los valores atípicos influyentes, y se realizaron análisis de subgrupos basados en la edad, el estado de cáncer y la duración del seguimiento.

Resultados Clave
El metaanálisis arrojó los siguientes resultados agrupados:

• Sangrado Mayor: El apixaban se asoció con una reducción estadísticamente significativa en el sangrado mayor en comparación con el rivaroxaban (HR 0.66, 95% CI 0.50–0.86; $p=0.002$).
• Sangrado No Mayor Clínicamente Relevante (SNMCR): El apixaban demostró una reducción significativa en el SNMCR (HR 0.59, 95% CI 0.42–0.84; $p=0.003$).
• Sangrado Gastrointestinal: Se observó una reducción significativa en el sangrado GI con apixaban (HR 0.75, 95% CI 0.61–0.92; $p=0.0058$), sin heterogeneidad ($I^2=0\%$).
• Recurrencia de la TEV: Aunque el apixaban mostró una tendencia hacia la reducción de la recurrencia (HR 0.76), el resultado no fue estadísticamente significativo (95% CI 0.51–1.15; $p=0.19$). Se observó una alta heterogeneidad ($I^2=66.8\%$), la cual fue impulsada en gran medida por el estudio de Dawwas 2018; el análisis de sensibilidad al eliminar este valor atípico desplazó el HR a 0.91, indicando además que no hay una diferencia significativa.
• Mortalidad por Todas las Causas: No se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los dos fármacos (HR 0.91, 95% CI 0.75–1.11; $p=0.369$).

Significancia y Afirmaciones
Los autores afirman que este metaanálisis proporciona evidencia crítica que respalda el uso preferencial de apixaban sobre rivaroxaban para pacientes con TEV que tienen un mayor riesgo de sangrado. El estudio concluye que el apixaban ofrece un perfil de seguridad de sangrado más favorable, evidenciado por reducciones significativas en los eventos de sangrado mayor, no mayor y gastrointestinal.

Sin embargo, el documento mantiene una postura modesta con respecto a la eficacia. Sostiene que la eficacia de ambos fármacos en la prevención de la recurrencia de la TEV y la reducción de la mortalidad por todas las causas parece comparable, sin que se observaran diferencias estadísticamente significativas. Los autores destacan que la heterogeneidad observada en los resultados de recurrencia y mortalidad probablemente se deba a las diferencias en los diseños de los estudios, las poblaciones de pacientes y el sesgo de confusión residual inherente al conjunto de datos predominantemente observacional (8 de 9 estudios).

El estudio enfatiza que, si bien el perfil de seguridad del apixaban es superior, la elección del anticoagulante debe individualizarse según los factores de riesgo específicos del paciente, particularmente el riesgo de sangrado. Los autores hacen un llamado a realizar más estudios aleatorizados de cabeza a cabeza a gran escala para reducir la confusión y el sesgo de selección, así como para estandarizar las definiciones de sangrado y recurrencia para mejorar la síntesis de evidencia futura. También señalan la necesidad de estudios dedicados a subgrupos específicos, como los ancianos y los pacientes con cáncer, donde las diferencias farmacocinéticas pueden alterar los perfiles de seguridad.