APOE ε4 carriage is associated with pallido-putaminal diffusion alterations in early Parkinson’s disease
이 연구는 약물 치료를 받지 않은 초기 파킨슨병 환자 중 APOE ε4 보유자가 비보유자에 비해 창백-피각 영역에서 특이적인 미세구조적 변화를 보인다는 점을 밝혀냈으며, 이는 이 유전적 위험 인자와 질병의 초기 단계에서의 뚜렷한 신경학적 변화 사이의 연관성을 시사한다.
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파킨슨병은 뇌가 움직임을 조절하는 능력을 서서히 방해하는 질환이지만, 단순히 운동 문제 그 이상의 의미를 갖습니다. 이는 뇌세 세포가 점진적으로 파괴되면서 기억 상실 및 기타 비운동성 문제로 이어질 수 있는 복잡한 장애입니다. 과학자들은 오랫동안 개인의 유전자가 질병의 시작과 진행 속도에 역할을 한다는 사실을 알고 있었습니다. APOE라고 불리는 특정 유전자는 알츠하이머병과의 연관성으로 유명하며, 이 유전자의 특정 변이인 에프실론-4(epsilon-4) 변이를 보유하는 것은 알츠하이머병 발생 위험을 크게 높입니다. 그러나 파킨슨병에서의 역할은 훨씬 더 모호했습니다. 이 유전자가 파킨슨병 자체를 유발하는 것처럼 보이지는 않지만, 이미 병을 앓고 있는 사람들에게서 질병이 어떻게 행동하는지를 변화시키는 수정 인자로서 작용할 수 있다는 증거가 있습니다. 이를 이해하기 위해 연구자들은 뇌의 미세 구조를 관찰합니다. 그들은 물이 뇌 조직을 통해 어떻게 이동하는지를 추적하는 특수한 유형의 자기공명영상(MRI)을 사용합니다. 만약 조직이 건강하고 촘촘하게 조직되어 있다면 물은 특정 방향으로 이동합니다. 만약 조직이 손상되었거나 구조를 잃어가고 있다면 물은 더 자유롭고 무질서하게 이동합니다. 이러한 움직임은 대규모 손상이 일반적인 스캔에서 눈에 띄기 훨씬 전부터 뇌 내부에서 일어나고 있는 일에 대한 미묘한 신호 역할을 합니다.
이탈리아의 IRCCS 첸트로 뉴로레시(IRCCS Centro Neurolesi) 연구팀은 이 특정 유전자 변이가 파킨슨병의 아주 초기 단계에서 뇌의 미세 구조를 변화시키는지 조사하기 위해 나섰습니다. 그들은 갓 진단을 받고 아직 약물을 복용하기 전인 환자들을 연구하여, 뇌 스캔 결과가 치료의 영향이 아닌 질병 자체를 반영하도록 했습니다. 그들은 이 환자들을 건강한 대조군과 비교하였으며, 특히 에프실론-4 변이를 보유한 사람과 그렇지 않은 사람을 구분하여 살펴보았습니다. 과학자들은 팔리둠(pallidum)과 푸트amen(putamen)과 같은 구조를 포함하는, 운동을 담당하는 뇌의 깊은 중심부인 기저핵에 집중했습니다. 그들은 유전자 변이가 뇌의 부피 감소나 위축이 나타나기 전에 뇌의 미세 구조에 독특한 지문을 남기는지 확인하고자 했습니다.
연구에는 총 121명이 참여했습니다: 75명의 초기 파킨슨병 환자와 46명의 건강한 대조군입니다. 환자 그룹 내에서는 25명이 에프실론-4 변이를 보유하고 있었고, 나머지는 보유하지 않았습니다. 연구진은 물이 뇌 조직을 통해 어떻게 이동하는지를 측정하기 위해 고급 영상 기술을 사용했습니다. 그들은 유전자를 보유한 파킨슨병 환자들에게서 명확한 차이를 발견했습니다. 운동을 조절하는 뇌의 깊은 구조에서, 물의 이동 패턴이 변형되어 조직이 덜 조직화되었음을 시사했습니다. 구체적으로, 물은 보통 구조적 온전함의 상실을 나타내는 방향으로 더 자유롭게 이동했습니다. 이는 뇌의 왼쪽 팔리둠과 푸트amen에서 가장 두드러졌습니다. 반면, 동일한 유전자 변이를 가진 건강한 사람들은 이러한 변화를 보이지 않았습니다. 그들의 뇌 조직은 유전자가 없는 건강한 사람들의 조직과 똑같았습니다. 이는 매우 중요한 발견인데, 왜냐하면 유전자의 효과가 질병 환경에 특이적이라는 것을 시사하기 때문입니다. 즉, 이 유전자는 건강한 사람들에게서 스스로 뇌를 손상시키지는 않지만, 파킨슨병과 상호작용하여 이러한 초기 미세한 변화를 만들어낸다는 것입니다.
연구진은 또한 이러한 미세한 물의 이동 변화가 질병의 다른 징후들과 연결되는지 확인했습니다. 그들은 환자들에게서 물이 더 자유롭게 이동하는 영역이 혈액 내의 신경필라멘트 경쇄(neurofilament light chain)라고 불리는 단백질 수치와 관련이 있다는 것을 발견했습니다. 이 단백인은 신경 손상의 표지로 알려져 있으며, 신경 세포가 손상될 때 이 단백질이 혈류로 누출됩니다. 이러한 연관성은 유전자 변이가 특정 뇌 영역에서 더 빠르거나 강렬한 신경 손상 과정을 유발할 수 있음을 시사합니다. 그러나 연구진은 이 유전자 변이가 자신들이 증명하고자 했던 것처럼 시간이 지남에 따라 손상을 더 악화시키는지에 대해서는 입증하지 못했습니다. 연결 고리는 초기에 존재했지만, 향후 2년 동안 더 가파른 쇠퇴를 예측하지는 못했습니다. 더욱이, 연구진은 뇌 영역의 물리적 위축 여부를 확인했으나 아무런 변화도 발견하지 못했습니다. 이러한 변화는 순수하게 미세한 수준의 변화였으며, 표준 스캔으로는 볼 수 없는 조직화 수준에서 발생했습니다.
연구팀은 뇌 스캔 외에도 몇 년 동안 환자들이 느끼는 상태와 수행 능력을 추적했습니다. 그들은 유전자 변이 보유자들이 변이가 없는 사람들에 비해 걷기나 옷 입기와 같은 일상 활동에서 더 많은 어려움을 겪는다는 것을 관찰했습니다. 이는 의사의 검사 점수가 아닌, 질병이 환자의 삶에 미치는 영향에 대한 주관적인 척도였습니다. 또한 그들은 알츠하이머 병리 관련 단백질이 유전자 보유자들의 척수액에서 4년 동안 더 빠르게 상승한다는 것을 확인했습니다. 흥란하게도, 유전자 보유자들에게서 2년 차에 기억력 수행 능력이 일시적으로 상승하는 현상이 나타났으나, 이는 지속되지 않았습니다. 이러한 발견들은 유전자가 환자가 느끼는 질병의 양상과 특정 생물학적 표지의 변화에 영향을 미칠 수 있음을 암시하지만, 뇌의 미세 구조와의 연관성이 가장 확실한 발견으로 남아 있습니다.
연구는 결론적으로, 초기 파킨슨병에서 에프실론-4 유전자 변이를 보유하는 것은 뇌의 깊은 운동 중심부에서 발생하는 특이하고 미묘한 변화와 관련이 있다고 밝히고 있습니다. 이러한 변화는 고급 영상 기술을 통해 조직 내 물의 이동 방식의 교란, 즉 구조적 질서의 상실로 나타납니다. 이는 뇌가 위축되지 않은 상태에서 발생하며, 이는 조직이 소실되기 전 세포 수준에서 손상이 일어나고 있음을 시사합니다. 이 유전자가 건강한 사람들에게 이러한 변화를 일으키지는 않지만, 파킨슨병을 가진 사람들의 뇌에는 뚜렷한 흔적을 남기는 것으로 보입니다. 연구진은 이러한 발견이 유망하지만, 누가 더 빨리 악화될지를 예측할 수 있는지 이해하기 위해서는 더 큰 규모의 집단과 반복적인 스캔을 통한 확인이 필요하다고 강조합니다. 현재로서는, 이 연구가 유전과 질병이 매우 초기에 어떻게 상호작용하는지에 대한 더 명확한 그림을 제공하며, 육안으로 볼 수 있는 것 너머의 뇌를 바라보는 새로운 잠재적 방법을 제시하고 있습니다.
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