APOE ε4 carriage is associated with pallido-putaminal diffusion alterations in early Parkinson’s disease
这项研究揭示了携带 APOE ε4 基因且处于早期、未接受药物治疗阶段的帕金森病患者，与非携带者相比，在苍白球-壳核区域表现出特定的微结构改变，这表明该遗传风险因素与该疾病初始阶段独特的神经变化之间存在联系。
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帕金森病是一种逐渐破坏大脑控制运动能力的疾病，但它远不止是一个简单的运动问题。它是一种复杂的疾病，大脑细胞会逐渐衰退，往往导致记忆力减退和其他非运动性问题。科学家们早已知道，一个人的基因在疾病的起始和进展速度方面发挥着作用。一个被称为 APOE 的特定基因因其与阿尔茨海默病的联系而闻名；携带这种基因的特定版本（即 epsilon-4 变体）会显著增加患阿尔茨海默病的风险。然而，它在帕金森病中的作用则较为模糊。虽然它似乎并不直接导致帕金森病，但有证据表明它可能扮演着“修饰因子”的角色，改变那些已经患病者的疾病表现。为了理解这一点，研究人员观察大脑的微观结构。他们使用一种特殊的磁共振成像技术来追踪水在脑组织中的运动方式。如果组织是健康且排列紧密的，水的运动会呈现特定的方向；如果组织受损或失去结构，水的运动会变得更加自由且混乱。这种运动就像是一个微妙的信号，反映了在大规模损伤在标准扫描中变得可见之前，大脑内部正在发生的变化。
意大利 IRCCS Centro Neurolesi 的一个研究小组致力于调查这一特定的基因变体是否会在帕金森病极早期阶段改变大脑的微观结构。他们研究了一组刚刚被诊断出患病且尚未开始接受药物治疗的人群，以确保他们的脑部扫描反映的是疾病本身，而非药物治疗的影响。他们将这些患者与一组健康个体进行了对比，特别观察了携带 epsilon-4 基因变体的个体与不携带该变体的个体之间的差异。科学家们将重点放在了负责运动的大脑深层中心——即包括苍白球和壳核在内的基底节区。他们想要观察该基因变体是否会在疾病导致明显的萎缩或体积损失之前，在大脑微观结构上留下独特的“指纹”。
这项研究共涉及 121 人：75 名早期帕金森病患者和 46 名健康对照者。在患者组中，有 25 人携带 epsilon-4 变体，其余人则不携带。研究人员利用先进的成像技术来测量大脑组织中水的运动情况。他们发现，携带该基因的帕金森病患者存在明显的差异。在控制运动的大脑深层结构中，水的运动模式发生了改变，这表明组织结构的有序性降低。具体而言，水的运动在通常指示结构完整性丧失的方向上变得更加自由。这种情况在左侧大脑的苍白球和壳核区域最为明显。相比之下，携带相同基因变体的健康人群并未表现出此类变化。他们的脑组织看起来与不携带该基因的健康人组织完全一致。这是一个至关重要的发现，因为它表明该基因的作用具有特异性，即它只在疾病环境下起作用；在健康人群中，它似乎并不会单独造成大脑损伤，而是通过与帕金森病相互作用，产生了这些早期的微观变化。
研究人员还观察了这些细微的水运动变化是否与疾病的其他征兆有关。他们发现，在患者身上，水分运动更自由的区域与血液中一种被称为神经丝轻链（neurofilament light chain）的蛋白质水平升高有关。这种蛋白质是一种已知的神经损伤标志物；当神经细胞受损时，这种蛋白质会渗入血液。这种关联表明，该基因变体可能与特定脑区的神经损伤过程更快或更剧烈有关。然而，研究并未发现该基因变体是否像他们希望证明的那样，会导致损伤随时间推移而恶化得更快。这种联系在起始阶段是存在的，但它并没有预测出在接下来的两年内病情会出现更陡峭的下降。此外，研究人员检查了大脑区域是否存在物理性萎缩，结果并未发现。这些变化纯粹是微观层面的，发生在标准扫描无法看到的组织组织水平上。
除了脑部扫描外，团队还对患者的感受和表现进行了多年的追踪。他们注意到，与不携带该基因的患者相比，携带该基因变体的患者在日常活动（如行走或穿衣）方面感到更多困难。这是一种关于疾病如何影响生活的自我感知度量，而非医生的临床评分。他们还观察到，在四年的时间里，与阿尔茨海默病病理相关的蛋白质在脑脊液中的水平在基因携带者身上上升得更快。有趣的是，基因携带者的记忆表现曾在两年的时间点出现过一次暂时的提升，但这种现象并未持续。这些发现暗示，该基因可能会影响患者对疾病的感觉以及某些生物标志物的变化，但其与大脑微观结构的联系仍然是最稳固的发现。
研究结论指出，在早期帕金森病中，携带 epsilon-4 基因变体与大脑深层运动中心发生的特定、细微变化相关。这些变化可以通过先进成像技术观察到，表现为水在组织中的运动受阻，预示着结构有序性的丧失。这种现象发生时大脑并未出现萎缩，这表明损伤是在组织流失之前的细胞层面发生的。虽然该基因在健康人群中似乎不会引起这些变化，但它在帕金森病患者的大脑中留下了独特的印记。研究人员强调，尽管这些发现具有前景，但仍需通过更大规模的人群研究和长期的重复扫描来证实，以了解这些早期迹象是否可以预测谁的病情会恶化得更快。目前来看，这项工作提供了一个更清晰的视角，展示了遗传学与疾病在最初阶段是如何相互作用的，并为超越肉眼可见范围观察大脑提供了一种潜在的新方法。
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