APOE ε4 carriage is associated with pallido-putaminal diffusion alterations in early Parkinson’s disease
Cette étude révèle que les porteurs de l'allèle APOE ε4 présentant une maladie de Parkinson précoce et naïve de tout traitement présentent des altérations microstructurales spécifiques dans les régions pallido-putaminales par rapport aux non-porteurs, suggérant un lien entre ce facteur de risque génétique et des changements neuraux distincts lors des stades initiaux de la maladie.
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La maladie de Parkinson est une affection qui perturbe progressivement la capacité du cerveau à contrôler le mouvement, mais elle est bien plus qu'un simple problème moteur. C'est un trouble complexe où les cellules du cerveau se dégradent progressivement, entraînant souvent des pertes de mémoire et d'autres problèmes non liés au mouvement. Les scientifiques savent depuis longtemps que les gènes d'une personne jouent un rôle dans le déclenchement de la maladie et dans la rapidité de sa progression. Un gène spécifique, appelé APOE, est célèbre pour son lien avec la maladie d'Alzheimer ; porter une version particulière de ce gène, connue sous le nom de variant epsilon-4, augmente considérablement le risque de développer la maladie d'Alzheimer. Cependant, son rôle dans la maladie de Parkinson est resté plus flou. Bien qu'il ne semble pas causer la maladie de Parkinson en soi, les preuves suggèrent qu'il pourrait agir comme un modificateur, changeant la façon dont la maladie se comporte chez ceux qui en sont déjà atteints. Pour comprendre cela, les chercheurs examinent la structure microscopique du cerveau. Ils utilisent un type spécial d'imagerie par résonance magnétique qui suit le mouvement de l'eau à travers le tissu cérébral. Si le tissu est sain et étroitement organisé, l'eau se déplace dans une direction spécifique. Si le tissu est endommagé ou perd sa structure, l'eau se déplace de manière plus libre et chaotique. Ce mouvement agit comme un signal subtil de ce qui se passe à l'intérieur du cerveau bien avant que des dommages à grande échelle ne deviennent visibles sur les scanners standards.
Une équipe de chercheurs de l'IRCCS Centro Neurolesi en Italie s'est donné pour mission d'étudier si ce variant génétique spécifique modifie la structure microscopique du cerveau aux stades très précoces de la maladie de Parkinson. Ils ont étudié un groupe de personnes qui venaient d'être diagnostiquées avec la maladie et qui n'avaient pas encore commencé de traitement médicamenteux, garantissant ainsi que leurs scanners cérébraux reflétaient la maladie elle-même plutôt que les effets du traitement. Ils ont comparé ces patients à un groupe de personnes en bonne santé, en examinant spécif en particulier ceux qui portaient le variant du gène epsilon-4 par rapport à ceux qui ne le portaient pas. Les scientifiques se sont concentrés sur les centres profonds du cerveau responsables du mouvement, connus sous le nom de ganglions de la base, qui comprennent des structures telles que le pallidum et le putamen. Ils voulaient voir si le variant du gène laissait une empreinte unique sur la microstructure du cerveau, détectable avant que la maladie ne provoque un rétrécissement significatif ou une perte de volume.
L'étude a porté sur un total de 121 personnes : 75 patients atteints de Parkinson au stade précoce et 46 témoins sains. Au sein du groupe de patients, 25 personnes portaient le variant epsilon-4, tandis que les autres ne le portaient pas. Les chercheurs ont utilisé une imagerie avancée pour mesurer le mouvement de l'eau à travers le tissu cérébral. Ils ont constaté une différence nette chez les patients atteints de la maladie de Parkinson porteurs du gène. Dans les structures cérébrales profondes qui contrôlent le mouvement, les schémas de mouvement de l'eau étaient altérés d'une manière suggérant que le tissu était moins organisé. Plus précisément, l'eau se déplaçait plus librement dans des directions qui indiquent habituellement une perte d'intégrité structurelle. Cela était particulièrement notable dans le pallidum et le putamen du côté gauche du cerveau. En revanche, les personnes en bonne santé portant le même variant du gène ne présentaient aucun changement de ce type. Leur tissu cérébral ressemblait à celui de personnes saines ne possédant pas le gène. C'est une découverte cruciale car elle suggère que l'effet du gène est spécifique à l'environnement de la maladie ; il ne semble pas endommager le cerveau de lui-même chez les personnes en bonne santé, mais il interagit avec la maladie de Parkinson pour créer ces changements microscopiques précoces.
Les chercheurs ont également cherché à savoir si ces minuscules changements dans le mouvement de l'eau étaient liés à d'autres signes de la maladie. Ils ont découvert que, chez les patients, les zones où l'eau circulait plus librement étaient associées à des niveaux plus élevés d'une protéine dans le sang appelée chaîne légère de neurofilament. Cette protéine est un marqueur connu de dommages nerveux ; lorsque les cellules nerveuses sont blessées, cette protéine fuit dans le flux sanguin. La connexion suggère que le variant du gène pourrait être lié à un processus de dommages nerveux plus rapide ou plus intense dans ces régions spécifiques. Cependant, l'étude n'a pas trouvé que le variant du gène provoquait une aggravation des dommages au fil du temps, contrairement à ce qu'ils espéraient prouver. Le lien était présent au début, mais il n'a pas prédit un déclin plus marqué au cours des deux années suivantes. De plus, les chercheurs ont vérifié s'il y avait un rétrécissement physique des zones cérébrales et n'ont rien trouvé. Les changements étaient purement microscopiques, se produisant à un niveau d'organisation que les scanners standards ne peuvent pas voir.
Au-delà des scanners cérébraux, l'équipe a suivi la façon dont les patients se sentaient et performaient au fil des ans. Ils ont remarqué que les patients porteurs du variant du gène signalaient plus de difficultés dans leurs activités quotidiennes, comme marcher ou s'habiller, par rapport à ceux ne possédant pas le gène. Il s'agissait d'une mesure subjective de la façon dont la maladie affectait leur vie, plutôt que d'un score issu d'un examen médical. Ils ont également observé que les niveaux d'une protéine liée à la pathologie d'Alzheimer dans le liquide céphalorachidien augmentaient plus rapidement chez les porteurs du gène sur quatre ans. Curieusement, il y a eu un boost temporaire des performances de la mémoire chez les porteurs du gène au point de deux ans, mais cela n'a pas duré. Ces découvertes suggèrent que le gène pourrait influencer la façon dont la maladie est ressentie par le patient et comment certains marqueurs biologiques changent, mais le lien avec la microstructure cérébrale reste la découverte la plus solide.
L'étude conclut que le fait de porter le variant du gène epsilon-4 dans la maladie de Parkinson précoce est associé à des changements subtils et spécifiques dans les centres de mouvement profonds du cerveau. Ces changements sont visibles grâce à l'imagerie avancée comme une perturbation du mouvement de l'eau à travers le tissu, indiquant une perte d'ordre structurel. Cela se produit sans que le cerveau ne rétrécisse, ce qui suggère que les dommages se produisent au niveau cellulaire avant que le tissu ne soit perdu. Bien que le gène ne semble pas provoquer ces changements chez les personnes en bonne santé, il semble laisser une marque distincte dans les cerveaux de ceux atteints de Parkinson. Les chercheurs soulignent que, bien que ces résultats soient prometteurs, ils doivent être confirmés avec des groupes de personnes plus larges et des scanners répétés au fil du temps pour comprendre si ces signes précoces peuvent prédire qui sera plus gravement atteint. Pour l'instant, ce travail offre une image plus claire de la façon dont la génétique et la maladie interagissent au tout début du parcours, offrant une nouvelle façon de regarder le cerveau qui va au-delà de ce que l'œil nu peut voir.
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