APOE ε4 carriage is associated with pallido-putaminal diffusion alterations in early Parkinson’s disease
Este estudio revela que los portadores de APOE ε4 con enfermedad de Parkinson temprana y sin tratamiento previo presentan alteraciones microestructurales específicas en las regiones pálido-putaminales en comparación con los no portadores, lo que sugiere un vínculo entre este factor de riesgo genético y cambios neurales distintivos en las etapas iniciales de la enfermedad.
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La enfermedad de Parkinson es una afección que altera lentamente la capacidad del cerebro para controlar el movimiento, pero es mucho más que un simple problema motor. Es un trastorno complejo en el que las células cerebrales se descomponen gradualmente, lo que a menudo conduce a la pérdida de memoria y otros problemas no motores. Los científicos saben desde hace tiempo que los genes de una persona juegan un papel en cómo comienza la enfermedad y con qué rapidez progresa. Un gen específico, llamado APOE, es famoso por su conexión con la enfermedad de Alzheimer; portar una variante particular de este gen, conocida como la variante épsilon-4, aumenta significativamente el riesgo de desarrollar Alzheimer. Sin embargo, su papel en el Parkinson ha sido más difuso. Si bien no parece causar el Parkinson en sí, la evidencia sugiere que podría actuar como un modificador, cambiando cómo se comporta la enfermedad en quienes ya la padecen. Para entender esto, los investigadores observan la estructura microscópica del cerebro. Utilizan un tipo especial de resonancia magnética que rastrea cómo se mueve el agua a través del tejido cerebral. Si el tejido es sano y está estrechamente organizado, el agua se mueve en una dirección específica. Si el tejido está dañado o perdiendo su estructura, el agua se mueve de forma más libre y caótica. Este movimiento actúa como una señal sutil de lo que está sucediendo dentro del cerebro mucho antes de que el daño a gran escala sea visible en las exploraciones estándar.
Un equipo de investigadores del IRCCS Centro Neurolesi en Italia se propuso investigar si esta variante genética específica cambia la estructura microscópica del cerebro en las etapas muy tempranas del Parkinson. Estudiaron a un grupo de personas que acababan de ser diagnosticadas con la enfermedad y que aún no habían comenzado a tomar medicación, asegurando que sus exploraciones cerebrales reflejaran la enfermedad en sí y no los efectos del tratamiento. Compararon a estos pacientes con un grupo de personas sanas, centrándose específicamente en aquellos que portaban la variante del gen épsilon-4 frente a los que no. Los científicos se centraron en los centros profundos del cerebro responsables del movimiento, conocidos como ganglios basales, que incluyen estructuras como el pálido y el putamen. Querían ver si la variante del gen dejaba una huella única en la microestructura del cerebro que pudiera detectarse antes de que la enfermedad causara una reducción significativa o pérdida de volumen.
El estudio involucró a 1 de 121 personas en total: 75 pacientes con Parkinson temprano y 46 controles sanos. Dentro del grupo de pacientes, 25 personas portaban la variante épsilon-4, mientras que el resto no. Los investigadores utilizaron imágenes avanzadas para medir cómo se movía el agua a través del tejido cerebral. Encontraron una diferencia clara en los pacientes con Parkinson que portaban el gen. En las estructuras profundas del cerebro que controlan el movimiento, los patrones de movimiento del agua estaban alterados de una manera que sugería que el tejido estaba menos organizado. Específicamente, el agua se movía más libremente en direcciones que suelen indicar una pérdida de integridad estructural. Esto fue más notable en el pálido y el putamen en el lado izquierdo del cerebro. En contraste, las personas sanas que portaban la misma variante del gen no mostraron tales cambios. Su tejido cerebral se veía igual al tejido de las personas sanas sin el gen. Este es un hallazgo crucial porque sugiere que el efecto del gen es específico al entorno de la enfermedad; no parece dañar el cerebro por sí solo en personas que están sanas, sino que interactúa con el Parkinson para crear estos cambios microscópicos tempranos.
Los investigadores también buscaron ver si estos diminutos cambios en el movimiento del agua estaban vinculados con otros signos de la enfermedad. Encontraron que, en los pacientes, las áreas donde el agua se movía más libremente estaban asociadas con niveles más altos de una proteína en la sangre llamada cadena ligera de neurofilamento. Esta proteína es un marcador conocido de daño nervioso; cuando las células nerviosas se lesionan, esta proteína se filtra al torrente sanguíneo. La conexión sugiere que la variante del gen podría estar vinculada a un proceso de daño nervioso más rápido o intenso en estas regiones específicas. Sin embargo, el estudio no encontró que la variante del gen causara que el daño empeorara más rápido con el tiempo, tal como esperaban demostrar. El vínculo estaba presente al inicio, pero no predijo un declive más pronunciado durante los dos años siguientes. Además, los investigadores comprobaron si había un encogimiento físico de las áreas cerebrales y no encontraron ninguno. Los cambios eran puramente microscópicos, ocurriendo a un nivel de organización que las exploraciones estándar no pueden ver.
Más allá de las exploraciones cerebrales, el equipo realizó un seguimiento de cómo se sentían y se desempeñaban los pacientes durante varios años. Notaron que los pacientes con la variante del gen reportaban más dificultades con sus actividades diarias, como caminar o vestirse, en comparación con aquellos sin el gen. Esta fue una medida subjetiva de cómo la enfermedad afectaba sus vidas, en lugar de una puntuación de un examen médico. También observaron que los niveles de una proteína relacionada con la patología de Alzheimer en el líquido cefalorraquídeo aumentaban más rápidamente en los portadores del gen durante cuatro años. Curiosamente, hubo un aumento temporal en el rendimiento de la memoria para los portadores del gen a los dos años, pero esto no duró. Estos hallazgos insinúan que el gen puede influir en cómo se siente la enfermedad para el paciente y cómo cambian ciertos marcadores biológicos, pero el vínculo con la estructura microscópica del cerebro sigue siendo el descubrimiento más sólido.
El estudio concluye que portar la variante del gen épsilon-4 en la enfermedad de Parkinson temprana está asociado con cambios sutiles y específicos en los centros de movimiento profundos del cerebro. Estos cambios son visibles mediante imágenes avanzadas como una interrupción en cómo se mueve el agua a través del tejido, lo que indica una pérdida de orden estructural. Esto ocurre sin que el cerebro se encoja, lo que sugiere que el daño está ocurriendo a nivel celular antes de que se pierda el tejido. Si bien el gen no parece causar estos cambios en personas sanas, parece dejar una marca distintiva en los cerebros de quienes padecen Parkinson. Los investigadores enfatizan que, aunque estos hallazgos son prometedores, es necesario confirmarlos con grupos más grandes de personas y exploraciones repetidas a lo largo del tiempo para comprender si estos signos tempranos pueden predecir quién se enfermará más rápido. Por ahora, el trabajo proporciona una imagen más clara de cómo interactúan la genética y la enfermedad al comienzo del viaje, ofreciendo una nueva forma potencial de observar el cerebro que va más allá de lo que el ojo humano puede ver.
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