APOE ε4 carriage is associated with pallido-putaminal diffusion alterations in early Parkinson’s disease
Este estudo revela que portadores de APOE ε4 com doença de Parkinson precoce e virgem de tratamento exibem alterações microestruturais específicas nas regiões palido-putaminais em comparação com não portadores, sugerindo uma ligação entre este fator de risco genético e mudanças neurais distintas nos estágios iniciais da doença.
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A doença de Parkinson é uma condição que interrompe lentamente a capacidade do cérebro de controlar o movimento, mas é muito mais do que um simples problema motor. É um distúrbio complexo onde as células do cérebro gradualmente se degradam, levando frequentemente à perda de memória e a outros problemas não motores. Os cientistas sabem há muito tempo que os genes de uma pessoa desempenham um papel em como a doença começa e com que rapidez progride. Um gene específico, chamado APOE, é famoso pela sua ligação à doença de Alzheimer; carregar uma variante específica deste gene, conhecida como variante epsilon-4, aumenta significativamente o risco de desenvolver Alzheimer. No entanto, o seu papel no Parkinson tem sido mais obscuro. Embora não pareça causar o Parkinson em si, as evidções sugerem que pode atuar como um modificador, alterando a forma como a doença se comporta naqueles que já a têm. Para compreender isto, os investigadores observam a estrutura microscópica do cérebro. Eles utilizam um tipo especial de ressonância magnética que rastreia como a água se move através do tecido cerebral. Se o tecido estiver saudável e densamente organizado, a água move-se numa direção específica. Se o tecido estiver danificado ou a perder a sua estrutura, a água move-se de forma mais livre e caótica. Este movimento atua como um sinal subtil do que está a acontecer dentro do cérebro muito antes de danos em grande escala se tornarem visíveis em exames padrão.
Uma equipa de investigadores do IRCCS Centro Neurolesi, em Itália, propôs-se investigar se esta variante genética específica altera a estrutura microscópica do cérebro nos estágios iniciais do Parkinson. Eles estudaram um grupo de pessoas que tinham acabado de ser diagnosticadas com a doença e que ainda não tinham começado a tomar medicação, garantindo que os seus exames cerebrais refletiam a própria doença e não os efeitos do tratamento. Eles compararam estes pacientes com um grupo de indivíduos saudáveis, focando-se especificamente naqueles que carregavam a variante do gene epsilon-4 contra aqueles que não a carregavam. Os cientistas concentraram-se nos centros profundos do cérebro responsáveis pelo movimento, conhecidos como gânglios da base, que incluem estruturas como o pálido e o putamen. Eles queriam ver se a variante do gene deixava uma impressão digital única na microestrutura do cérebro que pudesse ser detetada antes de a doença causar uma diminuição significativa ou perda de volume.
O estudo envolveu 121 pessoas no total: 75 pacientes com Parkinson precoce e 46 controles saudáveis. Dentro do grupo de pacientes, 25 pessoas carregavam a variante epsilon-4, enquanto o restante não a carregava. Os investigadores utilizaram imagens avançadas para medir como a água se movia através do tecido cerebral. Eles encontraram uma diferença clara nos pacientes com Parkinson que carregavam o gene. Nas estruturas profundas do cérebro que controlam o movimento, os padrões de movimento da água estavam alterados de uma forma que sugeria que o tecido estava menos organizado. Especificamente, a água movia-se mais livremente em direções que normalmente indicam uma perda de integridade estrutural. Isto foi mais notável no pálido e no putamen do lado esquerdo do cérebro. Em contraste, as pessoas saudáveis que carregavam a mesma variante do gene não apresentavam tais alterações. O seu tecido cerebral parecia exatamente como o tecido de pessoas saudáveis sem o gene. Esta é uma descoberta crucial porque sugere que o efeito do gene é específico ao ambiente da doença; não parece danificar o cérebro por si só em pessoas que são saudáveis, mas interage com o Parkinson para criar estas alterações microscópicas precoces.
Os investigadores também procuraram verificar se estas pequenas alterações no movimento da água estavam ligadas a outros sinais da doença. Eles descobriram que, nos pacientes, as áreas onde a água se movia mais livremente estavam associadas a níveis mais elevados de uma proteína no sangue chamada cadeia leve de neurofilamento. Esta proteína é um marcador conhecido de danos nos nervos; quando as células nervosas são lesionadas, esta proteína vaza para a corrente sanguínea. A ligação sugere que a variante do gene pode estar ligada a um processo de dano nervoso mais rápido ou mais intenso nestas regiões específicas. No entanto, o estudo não descobriu que a variante do gene causasse o agravamento do dano ao longo do tempo, como os investigadores esperavam provar. A ligação estava presente no início, mas não previu um declínio mais acentuado ao longo dos dois anos seguintes. Além disso, os investigadores verificaram se havia encolhimento físico das áreas cerebrais e não encontraram nenhum. As alterações eram puramente microscópicas, ocorrendo num nível de organização que os exames padrão não conseguem ver.
Para além dos exames cerebrais, a equipa acompanhou como os pacientes se sentiam e como se comportavam ao longo de vários anos. Eles notaram que os pacientes com a variante do gene relatavam mais dificuldades nas suas atividades diárias, como andar ou vestir-se, em comparação com aqueles sem o gene. Esta foi uma medida subjetiva de como a doença afetava as suas vidas, em vez de uma pontuação de um exame médico. Eles também viram que os níveis de uma proteína relacionada com a patologia de Alzheimer no líquido cefalorraquidiano aumentaram mais rapidamente nos portadores do gene ao longo de quatro anos. Curiosamente, houve um aumento temporário no desempenho da memória para os portadores do gene no segundo ano, mas isto não durou. Estas descobertas sugerem que o gene pode influenciar como a doença é sentida pelo paciente e como certos marcadores biológicos mudam, mas a ligação à estrutura microscópica do cérebro permanece a descoberta mais sólida.
O estudo conclui que carregar a variante do gene epsilon-4 na doença de Parkinson precoce está associado a alterações específicas e subtis nos centros profundos de movimento do cérebro. Estas alterações são visíveis através de imagens avançadas como uma interrupção na forma como a água se move através do tecido, indicando uma perda de ordem estrutural. Isto acontece sem que o cérebro encolha, sugerindo que o dano está a ocorrer a um nível celular antes de o tecido ser perdido. Embora o gene não pareça causar estas alterações em pessoas saudáveis, parece deixar uma marca distinta nos cérebros daqueles com Parkinson. Os investigadores enfatizam que, embora estas descobertas sejam promissoras, precisam de ser confirmadas com grupos maiores de pessoas e exames repetidos ao longo do tempo para compreender se estes sinais precoces podem prever quem ficará mais doente mais rapidamente. Por agora, o trabalho proporciona uma imagem mais clara de como a genética e a doença interagem no início da jornada, oferecendo uma nova forma potencial de observar o cérebro que vai além do que o olho nu pode ver.
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