Chyme reinfusion using the Insides System to reduce parenteral nutrition dependence in Type 2 intestinal failure: multicentre randomised controlled trial (REINFUSE)

Deze multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie toont aan dat chymusreïnfusie met behulp van het Insides-systeem de afhankelijkheid van parenterale voeding significant vermindert en bij een aanzienlijk deel van de patiënten met type 2 darmfalen als gevolg van een dubbele enterostomie of enterocutane fistel leidt tot volledige stopzetting, terwijl een aanvaardbaar veiligheidsprofiel wordt gehandhaafd.

De kern

Het Probleem: Een Gebroken Rioleringssysteem

Stel je je spijsverteringsstelsel voor als een complex rioleringssysteem. Bij sommige patiënten is een grote pijp (de darm) doorgesneden of beschadigd, waardoor er een "dubbel lek" ontstaat (een aandoening genaamd Type 2 Darmfalen). Omdat de pijp kapot is, kunnen voedsel en vloeistof niet helemaal door het lichaam reizen om te worden opgenomen.

In plaats van te worden opgenomen, lekken deze voedingsstoffen en vloeistoffen via een stoma (een opening in de buik) uit het lichaam. Om deze patiënten in leven te houden, moeten artsen de gebroken riolering volledig omzeilen en hen direct via een slang in hun aderen voeden. Dit heet Parenterale Voeding (PN).

Denk aan PN als een "levensondersteunende infuusdruppel" die fungeert als een tijdelijk kunstmatig darmstelsel. Hoewel het patiënten in leven houdt, heeft het ernstige nadelen:

• Het vereist een permanente slang in een grote ader, die kan gaan infecteren (zoals een vuile waterpijp).
• Het kan de aderen verstoppen (zoals een verstopte afvoer).
• Het kan de lever beschadigen (zoals een motor die draait op slechte brandstof).
• Het is duur en houdt patiënten vast aan een machine of ziekenhuis.

De Oude Oplossing: De "Emmer en Slang" Methode

Artsen weten al decennia dat als je het lekkende vocht van de bovenkant van de gebroken pijp zou kunnen opvangen en terug in de onderkant van de pijp zou gieten, het lichaam misschien weer zou gaan werken. Dit heet Chymherinfusie-therapie (CRT).

Echter, dit handmatig doen is als proberen regenwater op te vangen in een emmer en het met de hand in een tuinslang te gieten. Het is rommelig, moeilijk en de meeste mensen vinden het idee om hun eigen spijsverteringsvloeistoffen te hanteren zeer onaangenaam. Vanwege deze "ekel-factor" en de arbeidsintensiviteit werd deze therapie zelden toegepast, ook al zou het theoretisch de riolering kunnen herstellen.

De Nieuwe Oplossing: De "Insides" Robot

Deze studie testte een nieuw apparaat genaamd Het Insides Systeem. Denk aan dit apparaat als een geautomatiseerde, hygiënische "recyclingpomp" voor de darm.

In plaats dat een mens moet schep en gieten, gebruikt dit systeem een kleine, op batterijen werkende pomp die aan de stomazak is bevestigd. Het zuigt het lekkende vocht van de bovenkant op, reinigt het lichtjes en pompt het via een slang terug in de onderkant van de darm. Het verandert een rommelige, handmatige klus in een schone, geautomatiseerde procedure die patiënten thuis kunnen beheren.

Het Experiment: De Pomp Testen

De onderzoekers wilden weten: Helpt deze geautomatiseerde pomp patiënten daadwerkelijk om de infuusvoeding (PN) te stoppen?

Ze zetten een grote test op (een Gerandomiseerde Gecontroleerde Studie) met 39 patiënten in het Verenigd Koninkrijk en de VS.

• De Controlegroep: Deze patiënten kregen standaardzorg (alleen de infuusvoeding en normale medische ondersteuning).
• De Actieve Groep: Deze patiënten kregen de standaardzorg plus de Insides Systeem-pomp om hun vloeistoffen te recyclen.

Ze volgden de patiënten 60 dagen lang om te zien wat er gebeurde.

De Resultaten: De Pomp Werkt

De studie vond uit dat de groep die de "Insides"-pomp gebruikte veel betere resultaten had dan de groep die dat niet deed:

1. Stoppen met de Infuusvoeding: Op dag 60 konden 43% van de patiënten die de pomp gebruikten de infuusvoeding volledig stoppen. In de controlegroep konden nul patiënten stoppen.
2. Verminderen van het Lek: De pomp hielp het lichaam meer water op te nemen. De hoeveelheid vloeistof die uit het lichaam lekte, daalde met ongeveer 70% in de pompgroep.
3. Veiligheid: Het apparaat was veilig. De meeste bijwerkingen waren mild (zoals een beetje huidirritatie waar de slang naar binnen ging). Een patiënt overleed, maar artsen bevestigden dat dit te wijten was aan een hart/bloedvatprobleem dat niets met de pomp te maken had.
4. Tevredenheid: Patiënten die het apparaat gebruikten waren er zeer tevreden over. Ze vonden het makkelijk te gebruiken en voelden dat het hen hun leven terug gaf.

De Conclusie

Deze studie is de eerste keer dat deze specifieke "recyclingpomp" op een strenge, wetenschappelijke manier is getest tegen een controlegroep.

Het artikel beweert dat voor patiënten met dit specifieke type gebroken darm (dubbele lekken), het gebruik van dit apparaat een aanzienlijk deel van hen in staat stelt afhankelijkheid van de gevaarlijke en dure infuusvoeding te stoppen en weer op natuurlijke wijze voedsel en water op te nemen. Het verandert een rommelige, moeilijke handmatige taak in een schone, geautomatiseerde oplossing die het lichaam helpt zichzelf te herstellen.

Kortom: Het "Insides"-systeem fungeert als een slim recyclingcentrum voor je darm, dat het afval opvangt en terugvoert, waardoor het lichaam de gebroken pijp kan repareren en niet langer de infuus-levensondersteuning nodig heeft.

Technische samenvatting

1. Probleemstelling

Klinische Context: Type 2 Intestinale Insufficiëntie (T2IF) veroorzaakt door dubbele enterostomie (DES) of enterocutane fistel (ECF) resulteert in het onvermogen om voldoende vocht en voedingsstoffen op te nemen, wat noodzaakt tot langdurige Parenterale Voeding (PN).
Huidige Uitdagingen:

• Hoge Morbiditeit/Mortaliteit: Langdurige PN brengt aanzienlijke risico's met zich mee, waaronder sepsis door centrale veneuze katheters (CVC) (0,22–11,5 voorvallen per 1.000 katheterdagen), veneuze trombose, leveraandoeningen geassocieerd met intestinale insufficiëntie (IFALD) en een mortaliteit op 10 jaar van tot 39%.
• Economische Last: Thuis-PN kost tot £73.000 per jaar, met opnamekosten die £1.000 per dag bereiken.
• Therapeutische Kloof: Chymusreïnfusie-therapie (CRT) – het terugvoeren van proximale darminhoud naar de distale darm om de functie te herstellen – heeft in niet-gerandomiseerde studies aangetoond dat het de afhankelijkheid van PN vermindert. Echter, handmatige reïnfusie is arbeidsintensief en onaangenaam, wat leidt tot een lage adoptie. Er waren tot nu toe geen Gerandomiseerde Gecontroleerde Studies (RCT's) die device-ondersteunde CRT hadden gevalideerd.

2. Methodologie

Studieontwerp:

• Type: Multicenter, open-label, gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT).
• Setting: 12 centra in het VK en de VS.
• Deelnemers: 39 volwassenen (26 Actief, 13 Controle) met T2IF door DES/ECF, afhankelijk van PN gedurende ≥2 weken, met intubeerbare distale ledematen.
• Uitsluitingscriteria: Onvoldoende lengte van de distale ledemaat, proximale obstructie, actieve sepsis, ernstig hepatorenaal falen of specifieke motiliteitsstoornissen.
• Randomisatie: 2:1 allocatie (Actief:Controle) met behulp van blokrandomisatie, gestratificeerd op DES versus ECF.

Interventies:

• Actieve Groep: Standaardzorg + The Insides® Systeem. Dit apparaat bestaat uit een distale katheter (22Fr/28Fr), een impellerpomp aangesloten op het stoma-apparaat en een externe batterij-aangedreven driver. Het automatiseert de collectie en reïnfusie van chymus.
• Controlegroep: Standaardzorg (PN) volgens ASPEN/ESPEN-richtlijnen.
• Duur: 60-dagen follow-upperiode na randomisatie.

Eindpunten:

• Primair: Aandeel deelnemers dat op Dag 30 een ≥50% reductie in PN-calorieën bereikte (Intention-to-Treat analyse).
• Secundair: Volledige stopzetting van PN op dag 30/60, reductie in intestinale verliezen, Kwaliteit van Leven (QoL), Nutrition Risk Index (NRI) en veiligheid/bijwerkingen.
• Statistische Aanpassing: Vanwege een geplande interim-analyse werd de significantiedrempel voor het primaire eindpunt aangepast naar $p < 0,025$.

3. Belangrijkste Bijdragen

• Eerste RCT-bewijs: Dit is de eerste gerandomiseerde gecontroleerde studie die device-ondersteunde CRT evalueert, en zo verder gaat dan historische cohortstudies om hoogwaardig bewijs te leveren.
• Technologische Innovatie: Demonstreert de haalbaarheid en werkzaamheid van The Insides Systeem, dat de historische barrières van handmatige chymusbehandeling (arbeidsintensiteit en patiëntaversie) oplost door automatisering.
• Klinische Paradigmaverschuiving: Vestigt dat vroege interventie met device-ondersteunde CRT de loop van T2IF-behandeling aanzienlijk kan veranderen, wat mogelijk leidt tot het vermijden van langdurige PN-afhankelijkheid en bijbehorende complicaties.

4. Resultaten

Primair Eindpunt (Dag 30):

• Actieve Groep: 8/26 (31%) bereikte een ≥50% reductie in PN-calorieën.
• Controlegroep: 0/13 (0%).
• Statistische Significantie: $p = 0,035$. Hoewel statistisch significant in een standaardtest, werd de vooraf gespecificeerde aangepaste drempel van $p < 0,025$ niet gehaald vanwege de correctie voor de interim-analyse.

Secundaire Eindpunten (Dag 60):

• Stopzetting van PN: 10/26 (43%) van de actieve groep stopte volledig met PN, vergeleken met 0% van de controles ($p = 0,008$).
• Reductie van PN: 38% van de actieve groep bereikte een ≥50% reductie versus 0% controles ($p = 0,016$).
• Intestinale Verliezen: De actieve groep toonde een mediaan reductie in verliezen van -1.344 mL/dag op Dag 30 en -1.450 mL/dag op Dag 60, vergeleken met minimale veranderingen bij controles ($p = 0,005$ en $p = 0,026$, respectievelijk).
• Voedingsstatus: De mediaan Nutrition Risk Index (NRI) van de actieve groep verbeterde van 97,3 naar 107,3, terwijl de controlegroep licht achteruitging. Het aandeel actieve patiënten zonder "risico op ondervoeding" steeg van 43,5% naar 66,7%.
• Kwaliteit van Leven: De tevredenheid met het apparaat was zeer hoog (mediaan 46/50). QoL- en depressiescores waren vergelijkbaar tussen de groepen.

Veiligheid:

• Bijwerkingen: Apparaatgerelateerde bijwerkingen waren overwegend mild (6 mild, 4 matig, 1 ernstig).
• Ernstige Bijwerkingen (SAE's): 14 SAE's in de actieve groep versus 2 bij controles. Echter, slechts 2 SAE's waren apparaatgerelateerd (peristomale huidirritatie die ziekenhuisopname vereiste).
• Mortaliteit: Er overleed één persoon in de actieve groep (Dag 5) als gevolg van vasculaire occlusie; dit werd beoordeeld als niet gerelateerd aan het apparaat.

5. Betekenis en Impact

• Klinische Werkzaamheid: De studie bewijst dat device-ondersteunde CRT 43% van de in aanmerking komende T2IF-patiënten in staat stelt om binnen 60 dagen volledig te stoppen met PN, een percentage dat aanzienlijk hoger is dan historische controles en vergelijkbaar is met medicamenteuze therapieën (bijvoorbeeld teduglutide bij kort darm syndroom).
• Veiligheidsprofiel: De therapie is veilig, met een laag percentage apparaatgerelateerde complicaties, voornamelijk beheersbare huidirritatie.
• Economische en Systemische Impact: Door de afhankelijkheid van PN te verminderen, mitigeert de therapie risico's op sepsis, leveraandoeningen en trombose. Het biedt aanzienlijke kostenbesparingen door de behoefte aan thuis-PN en ziekenhuisopnames te verminderen.
• Revalidatie: CRT herstelt de functie van de distale darm en trofische stimulatie, wat patiënten mogelijk optimaliseert voor toekomstige reconstructieve chirurgie (stomasluiting).
• Toekomstige Standaardzorg: De auteurs betogen dat vroege start van device-ondersteunde CRT standaardzorg moet worden voor geschikte DES/ECF-patiënten om revalidatie te faciliteren, het psychisch welzijn te verbeteren en gezondheidskosten te verlagen.

Opgemerkte Beperkingen:

• Het primaire eindpunt miste de aangepaste statistische significantiedrempel ($p=0,035$ versus $p<0,025$), grotendeels toegeschreven aan langzamere PN-uitbouwprotocollen in de VK/VS-centra in vergelijking met historische Franse cohorten.
• Lage werving vanuit de VS-centra (2 deelnemers) vanwege gebrek aan eerdere CRT-ervaring.
• Open-label ontwerp (niet verblind), hoewel objectieve eindpunten (PN-volume) werden gebruikt.