Novel CUX1::FLOT1 Fusion and Clinicopathological Features of Uterine Tumor Resembling Ovarian Sex Cord Tumor: A Six-Case Series with RNA Sequencing

In het menselijk lichaam is de baarmoeder een spierorgaan dat in zeldzame gevallen een bijzonder type groei kan ontwikkelen. Deze tumoren staan bekend als uterus-tumoren die lijken op ovariële sex cord-tumoren. Decennialang hebben artsen deze massa's moeilijk kunnen classificeren omdat ze lijken op een mix van verschillende weefseltypen, waarbij ze zich soms gedragen als goedaardige knobbels en op andere momenten als agressieve kankers. De uitdaging is geweest om te begrijpen wat deze tumoren ertoe aanzet om te vormen en waarom sommige onschadelijk blijven terwijl anderen zich naar andere delen van het lichaam verspreiden. Om dit op te lossen, heeft de moderne geneeskunde zich gericht op het lezen van de genetische instructies binnen cellen. Door het RNA te analyseren, dat fungeert als een boodschapper die de genetische plannen van de cel uitvoert, kunnen onderzoekers specifieke fouten of herschikkingen opsporen die de ziekte veroorzaken. Het begrijpen van deze genetische aanwijzingen is cruciaal, omdat het artsen helpt onderscheid te maken tussen een tumor die veilig verwijderd kan worden en een tumor die langdurige waakzaamheid of een andere behandeling vereist.

Een team van onderzoekers heeft onlangs zes vrouwen onderzocht die de diagnose met deze zeldzame aandoening hadden gekregen. Zij verzamelden gedetailleerde informatie over de gezondheid van de patiënten, het uiterlijk van de tumoren en de specifieke eiwitten die aanwezig zijn op de celoppervlakken. Het belangrijkste was dat zij geavanceerde sequencing-technologie gebruikten om het RNA uit het tumorweefsel te lezen, op zoek naar gebroken of gefuseerde genen die de kernoorzaak van de kanker zouden kunnen zijn. De studie, die een periode besloeg van 2008 tot 2023, betrof vrouwen in de leeftijd van 31 tot 67 jaar. In vier van de zes gevallen werden de tumoren toevallig ontdekt tijdens routinecontroles, aangezien de vrouwen geen symptomen hadden. In de andere twee gevallen ervoeren de patiënten abnormale bloedingen na de menopauze. De tumoren varieerden in grootte, waarbij de grootste 15,2 centimeter mat, en werden op verschillende locaties binnen de baarmoederwand gevonden.

Wanneer de onderzoekers naar de tumoren keken onder een microscoop, zagen zij een grote verscheidenheid aan vormen en patronen. De cellen groeiden in strengen, nesten, buisjes en zelfs papillaire structuren, waarbij ze vaak het omliggende spierweefsel binnendrongen. Sommige tumoren bevatten cysten, terwijl andere kleine calciumafzettingen of gebieden hadden waar cellen waren gestorven. Ondanks deze visuele diversiteit deelden de cellen een gemeenschappelijk chemisch kenmerk. Bijna alle tumoren produceerden specifieke eiwitten die fungeren als receptoren voor hormonen, evenals andere markers die typisch zijn voor spier- en zenuwgerelateerde weefsels. Eén geval viel op omdat de cellen een eiwit genaamd CD34 op hun oppervlak vertoonden, een kenmerk dat nog nooit eerder bij dit specifieke type tumor was gezien. Deze ongewone bevinding suggereert dat deze tumoren eruit kunnen zien en kunnen handelen op manieren die artsen voorheen niet hebben gedocumenteerd.

De meest significante ontdekking kwam voort uit de genetische analyse. In twee van de zes gevallen vonden de onderzoekers een specifieke fusie waarbij het gen voor een oestrogeenreceptor, ESR1, was samengevoegd met een gen genaamd NCOA2. Deze combinatie creëert een constant signaal dat de cellen opdracht geeft te groeien, gedreven door het natuurlijke oestrogeen van het lichaam. Een ander geval vertoonde een vergelijkbare fusie waarbij een gen genaamd GREB1 en NCOA2 betrokken waren. Bij één patiënt identificeerde het team echter een volledig nieuwe genetische fout: een fusie tussen een gen genaamd CUX1 en een ander gen genaamd FLOT1. Deze CUX1::FLOT1-combinatie was nog nooit eerder gerapporteerd bij dit type tumor. Hoewel de onderzoekers nog niet precies weten hoe deze nieuwe fusie werkt, breidt de aanwezigheid ervan de bekende lijst van genetische oorzaken voor de ziekte uit. Twee van de zes patiënten hadden geen detecteerbare genfusies, wat aangeeft dat de ziekte bij verschillende mensen via verschillende mechanismen kan ontstaan.

De langetermijnuitkomst van deze patiënten bood een sober les over de aard van de ziekte. Vijf van de zes vrouwen bleven gezond en vrij van kanker gedurende de duur van de studie, die varieerde tussen 12 en 149 maanden. Eén patiënte had echter een ander lot. Deze vrouw, die de ESR1::NCOA2-fusie droeg, bleef bijna acht jaar ziektevrij na haar operatie. Daarna, bij 97 maanden, ontwikkelde zij metastasen in haar abdomen. In de loop van de volgende jaren verspreidde de kanker zich naar haar diafragma, colon, lever en bijnieren. Zij overleed 149 maanden na haar initiële diagnose. Deze uitkomst suggereert dat zelfs wanneer een tumor vele jaren lang goed lijkt te functioneren, deze uiteindelijk agressief kan worden. Het geeft ook aan dat de aanwezigheid van de ESR1::NCOA2-fusie, die voorheen als minder gevaarlijk werd beschouwd, mogelijk gelinkt is aan deze late en ernstige recidive.

De studie concludeert dat deze tumoren veel complexer zijn dan voorheen begrepen, met een breed scala aan verschijningen en genetische oorzaken. De ontdekking van de nieuwe CUX1::FLOT1-fusie voegt een nieuw stukje aan de puzzel toe, terwijl het onverwachte verloop van de patiënte met de ESR1::NCOA2-fusie artsen waarschuwt dat geen enkele genetische marker een goedaardig verloop garandeert. Omdat deze tumoren vele jaren na de initiële behandeling kunnen terugkeren, benadrukken de onderzoekers dat patiënten zeer lang gemonitord moeten worden, potentieel voor de rest van hun leven. Een nauwkeurige diagnose vereist nu het combineren van de visuele inspectie van het weefsel met een zoektocht naar deze specifieke genetische veranderingen, om ervoor te zorgen dat elke patiënt de zorg ontvangt die past bij de unieke biologie van hun tumor.