Novel CUX1::FLOT1 Fusion and Clinicopathological Features of Uterine Tumor Resembling Ovarian Sex Cord Tumor: A Six-Case Series with RNA Sequencing

À l'intérieur du corps humain, l'utérus est un organe musculaire qui, dans de rares cas, peut développer un type particulier de croissance. Ces excroissances sont connues sous le nom de tumeurs utérines ressemblant à des tumeurs des cordons sexuels ovariens. Pendant des décennies, les médecins ont trouvé ces masses difficiles à classifier car elles ressemblent à un mélange de différents types de tissus, se comportant parfois comme des masses bénignes et d'autres fois comme des cancers agressifs. Le défi a été de comprendre ce qui pousse ces tumeurs à se former et pourquoi certaines restent inoffensives tandis que d'autres se propagent dans d'autres parties du corps. Pour résoudre cela, la médecine moderne s'est tournée vers la lecture des instructions génétiques à l'intérieur des cellules. En analysant l'ARN, qui agit comme un messager exécutant les plans génétiques de la cellule, les chercheurs peuvent repérer des erreurs ou des réarrangements spécifiques qui causent la maladie. Comprendre ces indices génétiques est crucial car cela aide les médecins à distinguer une tumeur qui peut être retirée en toute sécurité d'une qui nécessite une vigilance à long terme ou un traitement différent.

Une équipe de chercheurs a récemment examiné six femmes qui avaient reçu un diagnostic de cette condition rare. Ils ont recueilli des informations détaillées sur la santé des patientes, l'apparence physique des tumeurs et les protéines spécifiques présentes sur les surfaces cellulaires. Plus important encore, ils ont utilisé une technologie de séquençage avancée pour lire l'ARN du tissu tumoral, cherchant des gènes brisés ou fusionnés qui pourraient être la cause profonde du cancer. L'étude, menée sur une période allant de 2008 à 2023, impliquait des femmes dont l'âge variait de 31 à 67 ans. Dans quatre des six cas, les tumeurs ont été découvertes accidentellement lors de contrôles de routine, car les femmes n'avaient aucun symptôme. Dans les deux autres cas, les patientes présentaient des saignements anormaux après la ménopause. Les tumeurs variaient en taille, la plus grande mesurant 15,2 centimètres, et ont été trouvées dans différentes localisations au sein de la paroi utérine.

Lorsque les chercheurs ont observé les tumeurs au microscope, ils ont vu une grande variété de formes et de motifs. Les cellules croissaient en cordons, en nids, en tubes et même en structures papillaires, envahissant souvent le tissu musculaire environnant. Certaines tumeurs contenaient des kystes, tandis que d'autres présentaient de minuscules dépôts de calcium ou des zones où les cellules étaient mortes. Malgré cette diversité visuelle, les cellules partageaient une signature chimique commune. Presque toutes les tumeurs produisaient des protéines spécifiques qui agissent comme des récepteurs d'hormones, ainsi que d'autres marqueurs typiquement trouvés dans les tissus liés aux muscles et aux nerfs. Un cas s'est distingué car les cellules présentaient une protéine appelée CD34 sur leur surface, une caractéristique qui n'avait jamais été vue auparavant dans ce type spécifique de tumeur. Cette découverte inhabituelle suggère que ces tumeurs peuvent paraître et agir de manières que les médecins n'avaient pas documentées auparavant.

La découverte la plus significative est venue de l'analyse génétique. Dans deux des six cas, les chercheurs ont trouvé une fusion spécifique où le gène du récepteur de l'œstrogène, ESR1, était joint à un gène appelé NCOA2. Cette combinaison crée un signal constant qui ordonne aux cellules de croître, sous l'impulsion de l'œstrogène naturel du corps. Un autre cas a montré une fusion similaire impliquant un gène appelé GREB1 et NCOA2. Cependant, chez une patiente, l'équipe a identifié une erreur génétique complètement nouvelle : une fusion entre un gène nommé CUX1 et un autre nommé FLOT1. Cette combinaison CUX1::FLOT1 n'avait jamais été rapportée dans ce type de tumeur auparavant. Bien que les chercheurs ne sachent pas encore exactement comment cette nouvelle fusion fonctionne, sa présence élargit la liste connue des causes génétiques de la maladie. Deux des six patientes ne présentaient aucune fusion génétique détectable, indiquant que la maladie peut naître de mécanismes différents selon les personnes.

Le résultat à long terme de ces patientes a fourni une leçon de rigueur sur la nature de la maladie. Cinq des six femmes sont restées en bonne santé et sans cancer pendant la durée de l'étude, qui a duré entre 12 et 149 mois. Une patiente, cependant, a connu un autre destin. Cette femme, qui portait la fusion ESR1::NCOA2, est restée exempte de maladie pendant près de huit ans après sa chirurgie. Puis, à 97 mois, elle a développé des métastases dans l'abdomen. Au cours des années suivantes, le cancer s'est propagé à son diaphragme, son côlon, son foie et ses glandes surrénales. Elle est décédée 149 mois après son diagnostic initial. Ce résultat suggère que même lorsqu'une tumeur semble se comporter de manière favorable pendant de nombreuses années, elle peut finalement devenir agressive. Cela indique également que la présence de la fusion ESR1::NCOA2, que l'on pensait auparavant moins dangereuse que d'autres types, pourrait être liée à cette récurrence tardive et sévère.

L'étude conclut que ces tumeurs sont bien plus complexes qu'on ne le comprenait auparavant, avec une large gamme d'apparences et de causes génétiques. La découverte de la nouvelle fusion CUX1::FLOT1 ajoute une pièce au puzzle, tandis que le comportement inattendu de la patiente avec la fusion ESR1::NCOA2 avertit les médecins qu'aucun marqueur génétique unique ne garantit un cours bénin. Parce que ces tumeurs peuvent réapparaître de nombreuses années après le traitement initial, les chercheurs soulignent que les patientes doivent être surveillées pendant très longtemps, potentiellement pour le reste de leur vie. Un diagnostic précis nécessite désormais de combiner l'inspection visuelle du tissu avec une recherche de ces changements génétiques spécifiques, garantissant que chaque patiente reçoive les soins qui correspondent à la biologie unique de sa tumeur.