Mechanisms of anti-depressant and anti- alcohol effects of ketamine in patients with alcohol use disorder

Alcoholgebruikstoornis is een complexe aandoening waarbij het beloningssysteem van de hersenen wordt gekaapt, wat individuen vaak gevangen houdt in een cyclus van hunkering en consumptie. Terwijl veel behandelingen zich richten op wilskracht of gedragsveranderingen, kijken onderzoekers steeds vaker naar de chemie van de hersenen om nieuwe manieren te vinden om die cyclus te doorbreken. Een veelbelovende weg betreft ketamine, een middel dat al lang bekend staat om zijn vermogen om een tijdelijke staat van dissociatie op te wekken en, recenter, om zijn snelle vermogen om de zware mist van depressie op te halen. Wetenschappers hebben geobserveerd dat ketamine anders lijkt te werken afhankelijk van de achtergrond van een persoon; specifiek lijken zij met een familiegeschiedenis van alcoholproblemen sterker te reageren op de stemmingverhogende effecten ervan. Deze observatie leidde een team van onderzoekers tot de vraag: helpt ketamine mensen te stoppen met drinken door specifieke psychologische pijnpunten aan te pakken, zoals het onvermogen om plezier te ervaren of de gewoonte om in negatieve gedachten te blijven hangen, en verandert een familiegeschiedenis van alcoholisme de mate waarin het medicijn werkt?

Om de antwoorden te vinden, wendden de onderzoekers zich tot de gegevens van een rigoureuze klinische studie bekend als de KARE-studie. In deze trial werden 96 volwassenen die succesvol waren gedetoxd van alcohol, willekeurig toegewezen aan het ontvangen van ofwel drie intraveneuze infusies van ketamine, ofwel een onschadelijke zoutoplossing, die fungeerde als een placebo. Alle deelnemers ontvingen ook een vorm van psychologische ondersteuning, zijnde ofwel educatie over alcohol of therapie, om ervoor te zorgen dat het medicijn werd getest naast de standaardzorg. Het team keek niet alleen naar of mensen stopten met drinken; ze groeven diep in de geest van de deelnemers door gebruik te maken van een breed scala aan vragenlijsten om angst, het verlies van interesse in het leven, repetitief negatief denken en de intensiteit van hunkering te meten. Door deze reacties over een periode van zes maanden te analyseren, wilden ze de onzichtbare mechanismen blootleggen die zouden kunnen verklaren waarom het medicijn sommige mensen helpt sober te blijven terwijl anderen worstelen.

De studie bevestigde wat eerdere rapporten al hadden gesuggereerd: de groep die ketamine kreeg, bracht over de zesmaandelijkse periode aanzienlijk meer dagen abstinentie door vanuit alcohol vergeleken met de groep die de placebo kreeg. De onderzoekers wilden echter weten waarom dit gebeurde. Ze ontdekten dat het middel een krachtig effect had op twee specifieke psychologische toestanden. Ten eerste verminderde het anhedonie, wat de medische term is voor het onvermogen om plezier te ervaren of interesse te tonen in activiteiten die normaal gesproken vreugde brengen. Ten tweede verminderde het repetitief negatief denken, een patroon van het blijven hangen in het verleden, schuldgevoelens of zorgen dat kan escaleren in een hunkering naar alcohol. Deze verbeteringen waren het meest merkbaar drie maanden nadat de behandeling was begonnen. Echter, tegen de zesmaandelijkse grens was het directe verschil in deze psychologische symptomen tussen de medicijn- en placebogroep vervaagd, wat suggereert dat het vermogen van het middel om deze specifieke mentale lasten op te halen tijdelijk kan zijn.

Misschien wel de meest onthullende bevinding was dat het medicijn niet voor iedereen op dezelfde manier werkte. De onderzoekers vonden dat de familiegeschiedenis van alcoholafhankelijkheid fungeerde als een krachtige schakelaar. Voor individuen met een eerstegraads familielid, zoals een ouder of broer/zus, met een geschiedenis van alcoholproblemen, was ketamine bijzonder effectief. In deze groep verminderde het middel zowel het onvermogen om plezier te ervaren als de gewoonte van negatief denken aanzienlijk. Belangrijker nog, voor deze individuen was de vermindering van de hunkering naar alcohol de sleutelverbinding. Het medicijn verlaagde hun hunkering, en die daling in hunkering leidde direct tot meer dagen van abstinentie. In contrast hiermee, bij mensen zonder een familiegeschiedenis van alcoholproblemen, verminderde het medicijn de hunkering niet significant, noch leidde het tot dezelfde kettingreactie van verbeterde abstinentie. Dit suggereert dat het vermogen van het middel om mensen te helpen stoppen met drinken diep verbonden is met hun genetische of familiale achtergrond.

Interessant genoeg sloot de studie ook een aantal potentiële verklaringen uit die velen wellicht hadden verwacht. Het medicijn verlaagde de algemene staat van angst niet significant, wat betekent dat de verlichting van het drinken niet simpelweg voortkwam uit het feit dat de deelnemers minder nerveus waren. Bovendien, hoewel het middel het vermogen om plezier te ervaren verbeterde en negatief denken verminderde, verklaarden deze specifieke verbeteringen niet direct de toename in dagen van abstinentie op de zesmaandelijkse termijn. De enige psychologische factor die de succesvolle behandeling duidelijk medieerde, was de vermindering van de hunkering, en zelfs dan alleen voor degenen met een familiegeschiedenis van de stoornis. De onderzoekers merkten op dat hun studie een secundaire analyse was van bestaande gegevens, wat betekent dat het bedoeld was om deze ideeën te verkennen in plaats van ze te bewijzen met dezelfde statistische kracht als een studie die vanaf nul was opgebouwd. Bijgevolg, hoewel de patronen duidelijk en overtuigend zijn, vereisen ze bevestiging in toekomstige, grotere studies.

De implicaties van deze bevindingen zijn aanzienlijk voor hoe artsen in de toekomst de behandeling kunnen benaderen. De resultaten suggereren dat ketamine geen 'one-size-fits-all' oplossing is voor alcoholgebruikstoornis. In plaats daarvan lijkt de familiegeschiedenis van een patiënt een cruciale schakel in de puzzel te zijn. Voor hen met een familiegeschiedenis van alcoholisme kan ketamine een uniek venster van gelegenheid bieden om de respons van de hersenen op stress en plezier te resetten, de drang om te drinken te verlagen en hen te helpen sober te blijven. Voor hen zonder die geschiedenis biedt het middel mogelijk niet dezelfde specifieke voordelen met betrekking tot hunkering. Dit onderscheid verplaatst het gesprek van simpelweg vragen of een medicijn werkt, naar vragen voor wie het werkt en hoe. Door deze specifieke paden te identificeren, beginnen onderzoekers een preciezere route naar herstel in kaart te brengen, een route die erkenning geeft aan het unieke biologische en psychologische landschap van elk individu dat hulp zoekt.